RANKL，PTHrP及P38 MAP Kinase在破骨細(xì)胞生成和骨吸收中的作用.pdf

1、在骨轉(zhuǎn)移癌中,腫瘤細(xì)胞分泌的甲狀旁腺素相關(guān)蛋白PTHrP(Parathyroidhormone-related peptide),通過刺激成骨細(xì)胞/骨髓基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL基因,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化,加強(qiáng)破骨細(xì)胞的破骨活動(dòng),從而導(dǎo)致骨破壞.我們使用新的水溶性的P38 MAP Kinase信號(hào)途徑抑制劑Fr167653來研究:1這種新的P38 MAP Kinase信號(hào)途徑抑制劑是否能抑制RANKL及PTHrP誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成2 P38

2、 MAP Kinase信號(hào)途徑是否參與了骨髓基質(zhì)細(xì)胞中的RANKL及OPG的基因表達(dá)3建立PTHrP誘導(dǎo)的局部骨吸收動(dòng)物模型,研究其血鈣水平的變化規(guī)律4在PTHrP誘導(dǎo)的局部骨吸收動(dòng)物模型上,使用Fr167653抑制P38 MAP,Kinase信號(hào)途徑能否抑制PTHrP誘導(dǎo)的骨吸收及高鈣血癥.由于RANKL在破骨細(xì)胞生理學(xué)中的重要性,我們也克隆表達(dá)了該蛋白,為進(jìn)一步的研究打下基礎(chǔ).結(jié)論:1.抑制P38 MAP Kinase信號(hào)途徑可以抑

3、制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成.2.抑制P38 MAP Kinase信號(hào)途徑可以抑制PTHrP誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成.3.P38 MAP Kinase的抑制劑Fr167653抑制破骨細(xì)胞生成的能力隨劑量的增大而增強(qiáng).4.PTHrP可以上調(diào)骨髓基質(zhì)細(xì)胞中RANKL基因的表達(dá),下調(diào)OPG基因的表達(dá).Fr167653不影響PTHrP對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞中OPG和RANKL基因的調(diào)節(jié).P38MAP Kinase信號(hào)途徑不參與骨髓基質(zhì)細(xì)胞中OPG和RANK

4、L基因的調(diào)節(jié).5.PTHrP在動(dòng)物體內(nèi)可以誘導(dǎo)局部骨吸收和高鈣血癥.局部骨吸收在注射PTHrP后第三天的8個(gè)小時(shí)已經(jīng)產(chǎn)生,在24小時(shí)后更加明顯.高鈣血癥的產(chǎn)生在第三天以后,并呈波動(dòng)性變化.6.在體內(nèi),P38 MAP Kinase抑制劑Fr167653可以抑制PTHrP誘導(dǎo)的局部骨吸收,并與給藥劑量和給藥次數(shù)有關(guān).7.在體內(nèi),抑制P38 MAP Kinase的信號(hào)途徑不能抑制PTHrP誘導(dǎo)的高鈣血癥.8.從人胎兒肝組織中,采用反轉(zhuǎn)錄多聚酶