卡尼汀前體藥物的設(shè)計、合成與神經(jīng)保護(hù)活性研究.pdf

1、第一部分　研究背景 左旋卡尼汀是廣泛分布于自然界的一種類氨基酸物質(zhì)，在人體的營養(yǎng)和治療方面具有重要的生物學(xué)作用，是人體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝產(chǎn)生能量所必需的物質(zhì)。因其具有維生素B的化學(xué)特征，也被稱為VitBT。 1905年兩位俄國科學(xué)家Gulewitch和Krimberg在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)了左旋卡尼汀(Carnitine)，稱為肉堿。20世紀(jì)50年代，卡尼汀的基本作用機制被揭示出來；70年代，隨著第一個左旋卡尼汀缺乏癥病人被發(fā)

2、現(xiàn)，肉堿的臨床應(yīng)用開始為人們所認(rèn)識，左旋乙?？嵬?、左旋丙酰卡尼汀、左旋檸檬?？嵬∠嗬^從人體中發(fā)現(xiàn)并分離出來，繼而左旋卡尼汀及其衍生物的化學(xué)合成與臨床應(yīng)用相繼展開。90年代末，隨著克隆技術(shù)的發(fā)展，各種左旋卡尼汀轉(zhuǎn)運酶被發(fā)現(xiàn)并克隆，左旋卡尼汀的研究進(jìn)入了一個嶄新的階段，其細(xì)胞保護(hù)作用、抗氧化作用、調(diào)節(jié)生物代謝作用等相繼被人們所認(rèn)識，其治療應(yīng)用范圍也從最初的運動營養(yǎng)、心肌保護(hù)、糖尿病透析輔助治療等，擴(kuò)展到抗衰老、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、治療老年癡呆、

3、新生兒營養(yǎng)、抗癌輔助治療等方面。 進(jìn)入21世紀(jì)，隨著多達(dá)近10種左旋卡尼汀轉(zhuǎn)運酶的發(fā)現(xiàn)和克隆，左旋卡尼汀轉(zhuǎn)運酶及其作用機制的研究達(dá)到了一個高潮。新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運酶幾乎可以將左旋卡尼汀及其衍生物運載到人體的各個部位，加之左旋卡尼汀本身具有的高安全性，高水溶性和廣泛的生物學(xué)活性，表明其不但具有更深層的藥物開發(fā)價值，同時也是一個天然的良好藥物載體。在降低藥物的毒性、改善脂水分配系數(shù)、穿透各種生物屏障，提高藥物的生物利用度等方面，有潛在的獨

4、特優(yōu)勢。 第二部分目標(biāo)化合物的設(shè)計思想通過跟蹤卡尼汀及其衍生物的化學(xué)、生物學(xué)特征及其臨床治療用途的最新進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用是其剛開始為世人所認(rèn)識的一個新的領(lǐng)域，其易于穿透血腦屏障的特點在2000年以后才被揭示出來，并迅速成為人們關(guān)注的焦點之一，研究表明其對于阿爾斯海默癥、帕金森氏癥等腦部疾病均有一定的治療作用，基于此，本文以左旋卡尼汀為載體先導(dǎo)化合物，根據(jù)前藥設(shè)計原理對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行如下的修飾：(1)在左旋卡尼汀的羥基部位引

5、入脂肪酸側(cè)鏈形成前藥；(2)在左旋卡尼汀的羧基部位再引入醇、胺側(cè)鏈形成雙前藥；(3)利用前藥化學(xué)中的拼合原理，在左旋卡尼汀的羧基部位引入活性分子形成孿藥。設(shè)計并合成了一系列左旋卡尼汀衍生物。第三部分目標(biāo)化合物的合成左旋卡尼汀是一個4碳直鏈小分子，包含有三個活性基團(tuán)和一個手性碳，有其特有的化學(xué)反應(yīng)特征，本文在檢索文獻(xiàn)和反復(fù)試驗的基礎(chǔ)上，對其化學(xué)特征有了較全面的掌握，發(fā)現(xiàn)了一個新的反應(yīng)機理，克服了合成上的障礙，完成了三個系列目標(biāo)化合物的合成

6、。 第一系列是以卡尼汀為起始原料，通過酯化反應(yīng)，與不同的脂肪酸縮合得到的?；嵬?。在此基礎(chǔ)上，將卡尼汀的羧基與苯甲醇縮合，得到第二個系列的化合物。與川芎醇、N，N-二甲基乙醇胺結(jié)合形成第三個系列化合物。 第一個系列有7個目標(biāo)化合物未見文獻(xiàn)報道，第二、第三系列目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報道，并在合成方法研究中，意外獲得了一個新化合物。其結(jié)構(gòu)均通過傅立葉變換紅外光譜、核磁共振氫譜及電噴霧質(zhì)譜確定；部分化合物還進(jìn)行了核磁共振碳譜、

7、元素分析以及晶體結(jié)構(gòu)的測定。 第四部分目標(biāo)化合物的活性評價對合成得到的三個系列共40個化合物進(jìn)行了體外神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性評價，并挑選部分體外神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性較好的化合物進(jìn)行了動物體內(nèi)活性試驗。結(jié)果表明：左旋酰基卡尼汀苯甲醇系列化合物，在不影響藥效的情況下，成功的改善了左旋酰基卡尼汀的強吸水性，使其更具藥物開發(fā)價值；左旋?；嵬〈ㄜ亨乎ズ蚇，N-二甲基乙醇胺酯系列化合物中，有近10種化合物具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性，且活性優(yōu)于川芎嗪、N

8、，N-二甲基乙醇胺等公認(rèn)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物，達(dá)到了設(shè)計目標(biāo)，具有潛在的市場開發(fā)前景。并對左旋丙?？嵬∵M(jìn)行了急性毒性和一般藥理學(xué)研究，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，根據(jù)化學(xué)物質(zhì)分類標(biāo)準(zhǔn)，本品屬無毒物質(zhì)。綜上所述，本文在左旋卡尼汀前藥研究方面進(jìn)行了有益的嘗試，設(shè)計、合成了一系列新型的卡尼汀衍生物。研究結(jié)果表明：設(shè)計的合成路線合理，原料易得，目標(biāo)化合物達(dá)到了設(shè)計目的。對其中具有潛在的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性化合物，將繼續(xù)建立適合的動物模型，作進(jìn)一步的活性評