傳統(tǒng)假設檢驗與等效性檢驗關系的模擬研究.pdf

1、目的和意義 等效性評價不僅在新藥臨床試驗領域中的應用越來越多見，在其他醫(yī)學領域也有廣闊用途，如兩種藥物的療效是否相當，兩種檢測方法能否互相替代，兩種預防措施的預防效果是否相近等。對于此類問題，如果還進行空白對照或安慰劑對照設計，有時會面臨倫理道德上的問題，而進行陽性對照設計，并應用等效性檢驗無疑是正確的。 然而，由于一些客觀原因的存在，致使在實際的各領域研究中，陽性對照的等效性評價盡管理念正確但難以實施，出現(xiàn)了理論與現(xiàn)實

2、的沖突，例如，很多作者利用傳統(tǒng)假設檢驗方法，在P>α(顯著性水準，例如為0.05)時，直接下“等效”或“無差異”的結論，即將等效性檢驗等同于傳統(tǒng)假設檢驗不拒絕零假設的情形。并據此將所謂的新方法、新措施推廣，以替代已有的有確證效果的方法、措施，從而可能引起巨大的經濟損失和健康損害。 為強調傳統(tǒng)假設檢驗方法與等效性檢驗方法有關概念的區(qū)別，國內已經有學者進行了報道，并有關于等效性檢驗軟件的介紹，但關于二種檢驗方法的聯(lián)系規(guī)律，以及用傳統(tǒng)

3、的假設檢驗方法在某些情形下替代等效性檢驗的嘗試，國內外尚未見報道。 因此，如何避免當前大量存在的誤用傳統(tǒng)的假設檢驗不拒絕零假設下等效性結論是一個亟待解決的問題。本課題擬研究在不同的設計、資料類型下傳統(tǒng)假設檢驗與等效性檢驗的聯(lián)系規(guī)律，并探討在傳統(tǒng)假設檢驗結果為P>α時，依據事先規(guī)定的等效性界值結合本課題研究結果下等效性結論的可能性，進而將本研究結果以方便查詢的表格形式表達出來。若研究結果理想，則可根據本課題所提供的研究結果直接利用

4、傳統(tǒng)假設檢驗方法做出是否等效的判斷，從而避免誤用傳統(tǒng)假設檢驗所帶來的經濟損失和健康損害；也可在條件受限時，從文獻所提供的信息做出是否等效的判斷；本研究還可以豐富等效性檢驗的內容。為本文闡述方便，我們將以比較兩者間有無統(tǒng)計學差異為目的的傳統(tǒng)假設檢驗，稱之為差異性檢驗；以驗證兩者間是否在實際意義上等效的檢驗，稱之為等效性檢驗。 研究方法 考慮三種設計類型，即兩獨立樣本均數比較、兩相關樣本均數比較和兩獨立樣本率比較。

5、用MATLAB軟件編程進行模擬研究。所編寫程序中的差異性檢驗過程均通過了統(tǒng)計軟件SPSSl3.0的驗證、等效性檢驗過程均通過了等效性檢驗軟件 EquivTest<'TM>2.0的驗證。 根據各權威統(tǒng)計學教科書以及應用等效性檢驗相對正規(guī)、成熟的臨床藥理試驗方面的文獻所提供的公式分別計算差異性檢驗和等效性檢驗的樣本量，并經nQucry Advisor<'[25]>軟件確認相符后，最終確定不同設計、資料類型下的樣本量。 一、用

6、差異性檢驗下等效性結論的P值臨界點的確定步驟如下： 1．設定參數 計量資料：Ⅰ類錯誤概率α取0.05；Ⅱ類錯誤概率β分別取0.10，0.20；等效性界值δ分別取0.1μs，0.1μs，0.2μs(μs為標準組總體均數)；變異系數CV分別取0.10，0.20，0.30，0.40，并假定兩總體標準差α相等，CV=σ/μs；兩總體均數之差設為δ，即|μ<,r>-μ<,s>|=δ(μ<,T>為試驗組總體均數)。 計數資料

7、：α取0.05，β分別取0.10，0.20，δ分別取0.05，0.10，0.15，標準組總體率π<,s>分別取0.60，0.70，0.80，0.90，試驗組總體率π<,r>每隔0.05分別取0.50～0.95的數值。兩總體率之差設為等效性界值δ，即|π<,r>-π<,s>|=δ。用雙側差異性檢驗的樣本量估計公式計算樣本量，n<,差>。 2．求差異性檢驗的P值從被比較的兩個總體中反復模擬抽樣，并對抽樣結果為|X<,r>-X<,s>

8、|<δ或|p<,r>-p<,s>|的情形進行差異性檢驗，得到相應的P值。 3．等效性檢驗對差異性檢驗的P值中大于α的樣本繼續(xù)進行等效性檢驗，凡結果為等效者，將差異性檢驗的P值記為P<,等>；凡結果尚不能認為等效者，將差異性檢驗的P值記為P<,不等>。 4．確定基于差異性檢驗的等效判定界值P<,cut>定義P<,不等>的第99百分位數為P<,cut>。當差異性檢驗的P值大于等于P<,cut>時，判定等效。 5．對P

9、<,cut>考核根據差異性檢驗的P值大于等于P<,cut>判定等效的標準，計算|X<,r>-X<,s>|<δ或|p<,r>-p<,s>|<δ中誤判為等效的發(fā)生率，以考察本研究結果的可靠性。 6．各種參數下的P<,cut>分別增加或減少樣本量，并確定不同樣本量下的P<,cut>，總結于表格中，以供查詢。 7．不同P值下的等效性結論判錯率在差異性檢驗樣本量估計公式計算所得樣本量不變的條件下，由小到大變換判定等效的標準(而不僅

10、僅是前述P<,不等>中特定的第99百分位數P<,cut>)，并同時計算其相應的判錯率，總結于表格中，以供用戶查詢，并獲知根據其當前差異性檢驗結果的P值下等效性結論時所冒風險。此處的判定標準記做P<,var>，以區(qū)別于前述的．P<,cut>。 二、用差異性檢驗下等效性結論的樣本量步驟如下： 1．設定參數 兩總體均數之差|μ<,T>-μ<,S>|以及兩總體率之差|π<,T>-π<,S>|均設為<等效性界值δ，其他，參

11、數設置同前。 用等效性檢驗樣本量估計公式計算樣本量n<,等>。 2．求差異性檢驗的P值從被比較的兩個總體中反復模擬抽樣，并對抽樣結果為|X<,T>-X<,S>|<δ或|p<,T>-p<,S>|的情形進行差異性檢驗，得到相應的P值。 3．進行等效性檢驗對差異性檢驗的P值中大于α的樣本繼續(xù)進行等效性檢驗，并不斷增加樣本量，直至等效性檢驗的結果為等效性結論者所占百分比(下稱吻合比)為100％(在程序中設定為超過99.6

12、％)，將所需要的樣本量n<,吻合>記錄于表格中，以供查詢。 研究結果 一、用差異性檢驗下等效性結論的P值臨界點1．依據P<,cut>下等效性結論(1)計量資料：除了個別樣本量很小的情形外(如<8)，在其他條件相同情況下，變異度越大，P<,cut>越?。粯颖玖吭酱?，P<,cut>越?。坏刃越缰翟酱?，P<,cut>越大。 利用P<,cut>下等效性結論的犯錯概率理論上<α+2β×0.01(如<0.05+0.002=

13、0.052)。不同的變異度的判錯率不一樣，相同變異度下，樣本量越大，判錯率越低。例如在兩獨立樣本均數比較中，經過對部分結果中的P<,cut>考核，當α=0.05，β=0.10，δ=0.10μ<,S>時，隨著變異度的增加(10％、20％、30％、40％)，其不同樣本量下的判錯概率估計值分別為0.010～0.023；0.020～0.035；0.027～0.041:0.029～0.046。最大不超過0.052。(2)計數資料：隨著等效性界值的

14、增大，并未見P<,cut>有明顯變化趨勢；與計量資料相同的是樣本量越大，P<,cut>越小。 2．P<,var>與下等效性結論判錯率的關系在固定樣本量不變的前提下，根據差異性檢驗結果P值下等效性結論的話，隨著判定等效標準P<,var>的提高，判錯率逐漸降低。P<,var>略大于α時的判錯率是較高的。這也說明，差異無顯著性意義，不一定等效。 三種設計類型，除了個別情形外，根據P<,var>下等效性結論的判錯率非常接近。因此

15、可制成簡易查詢表。為嚴格控制Ⅰ類錯誤起見，本研究取相同情形下P<,var>的最大值。 二、用差異性檢驗下等效性結論的樣本量 1．兩獨立樣本均數比較如果以等效性檢驗樣本量估計公式所計算出的樣本量n<,等>為基數，在總體均數之差小于等效性界值的條件下，若樣本量增加50％～140％時，吻合比可達到100％。 2．兩相關樣本均數比較經模擬，無法找到合適的樣本量以使吻合比達到100％。 3．兩獨立樣本率比較在標準組

16、率不變、兩組總體率之差不變的條件下，等效性檢驗所需樣本量n等雖然相同，但最終達到吻合比要求的樣本量n<,吻合>與試驗組率的大小有關。試驗組率距離0.50較遠者，達到吻合比要求所需要的樣本量n<,吻合>較少；反之，需要的，n<,吻合>較多。 在等效性界值和兩總體率差異不變的條件下，隨著率的實際數值距離0.50的增大，n<'吻合>有逐漸減小的趨勢。 結論 1.依據P<,cut>下等效性結論對于計量資料，用戶可根據實際

17、所用樣本量、由試驗結果所求出的變異度(合并方差的平方根與標準組均數之比)以及差異性檢驗P值查詢本研究結果所提供表格，若大于等于表中的P<'cut>，則可下等效性結論，犯錯概率小于α+2β×0.01。 2．依據P<,var>下等效性結論用戶若以等效性界值δ作為兩均數之差或兩率之差計算差異性檢驗所需樣本量進行研究，經差異性檢驗，可將所得P值與本研究結果提供的表格進行比較，根據相應P<,var>，值所對應的判錯率大小，對是否下等效性結