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1、人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)的傳播在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致了巨大的災(zāi)難,然而至今為止,尚沒(méi)有一種艾滋病疫苗被證明能夠有效地預(yù)防HIV的感染?,F(xiàn)在普遍認(rèn)為,艾滋病疫苗的研究應(yīng)該回歸到基礎(chǔ)研究;而動(dòng)物模型的不足,已日漸成為相關(guān)研究的瓶頸。
由于HIV-1不能感染嚙齒類及小型非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物并導(dǎo)致疾病,科學(xué)家們?cè)?jīng)一度嘗試采用嵌載HIV基因的猴免疫缺陷病毒(SIV)(簡(jiǎn)稱SHIV)感染恒
2、河猴為模擬模型。可是,近來(lái)科學(xué)家們開(kāi)始質(zhì)疑該模型的可信度,因?yàn)樵诓捎肧HIV感染猴模型研發(fā)中確立有效的預(yù)防性HIV疫苗已在高危人群中經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)無(wú)效。因而,現(xiàn)今被廣泛認(rèn)可的動(dòng)物模型仍為SIV感染恒河猴的自然替代模型。其中最為常用的是印度恒河猴模型。但與HIV-1感染人類相比較,此模型的特點(diǎn)為發(fā)病迅速、血漿病毒載量高、抗體反應(yīng)弱,只能部分反映人類HIV-1感染病程,從而限制了該模型的廣泛應(yīng)用。因此,近年來(lái)國(guó)際學(xué)界嘗試采用中國(guó)恒河猴作為艾
3、滋病模型,初期結(jié)果提示,中國(guó)恒河猴可能成為更好的動(dòng)物模型,模擬人類HIV感染的病理進(jìn)程[1-3]。但由于采用相關(guān)研究較少,對(duì)模型的特點(diǎn)掌握不充分,導(dǎo)致其推廣應(yīng)用尚缺乏必要的理論基礎(chǔ)。另一方面,感染毒株對(duì)模型的牛物學(xué)特性也有很大的影響,例如廣泛使用的SIVmac251,可導(dǎo)致感染動(dòng)物在病毒學(xué)、免疫學(xué)和疾病進(jìn)程等指標(biāo)上存在極大的個(gè)體差異[1],增加了分析的難度與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的成本。
本研究采用分子克隆的標(biāo)準(zhǔn)毒株SIVmac239作
4、為感染毒株,以來(lái)源于中國(guó)廣西南部、屬于指名亞種的中國(guó)恒河猴作為模型動(dòng)物,經(jīng)靜脈途徑、直腸途徑和陰道途徑接種了31只中國(guó)恒河猴,對(duì)感染后實(shí)驗(yàn)猴的臨床表現(xiàn)、血漿病毒載量、CD4+T細(xì)胞數(shù)、疾病進(jìn)展情況進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的觀察與較為詳細(xì)的分析。此外,還對(duì)部分猴的活檢淋巴結(jié)及死亡猴的尸檢取材進(jìn)行了病理學(xué)檢查,以及對(duì)病毒envV1/V2區(qū)在進(jìn)展成為AIDS過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)的基因變異的情況進(jìn)行了測(cè)定與分析。最后,在掌握SIVmac239感染中國(guó)恒河猴模
5、型生物學(xué)特性的基礎(chǔ)上,與研究報(bào)道中常用模型的各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行比較,分析此模型的優(yōu)越性與應(yīng)用前景。
以上研究的主要結(jié)果有:SIVmac239感染的中國(guó)恒河猴模型①血漿病毒載量的變化規(guī)律大致與HIV-1感染及現(xiàn)有的SIV猴模型一致;而高峰、平臺(tái)期的病毒載量在數(shù)值上與HIV-1感染后更為接近;②CD4+T細(xì)胞數(shù)持續(xù)緩慢下降,下降速度與HIV-1感染導(dǎo)致的CD4+T細(xì)胞減少可比性較好;③生物學(xué)特性穩(wěn)定,病毒、免疫學(xué)指標(biāo)個(gè)體間差異小,尤
6、其是靜脈感染組,較少動(dòng)物即可得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果;④疾病進(jìn)展的速度適宜,快速進(jìn)展型與進(jìn)展型所占的比例與疾病進(jìn)展速度與HIV-1感染的可比性較好,反應(yīng)出其發(fā)病機(jī)制能更好地模擬HIV-1感染;⑤可經(jīng)靜脈、直腸、陰道等途徑感染中國(guó)恒河猴;⑥病理學(xué)檢查顯示AIDS死亡猴各個(gè)系統(tǒng)的病變與AIDS患者極為相似,雖然SIVmac239是淋巴細(xì)胞嗜性的病毒,但經(jīng)過(guò)體內(nèi)的變異、進(jìn)化后,也可導(dǎo)致與巨噬細(xì)胞嗜性有關(guān)的一些病變,如SIV腦病等。
7、 以上結(jié)果提示,SIVmac239感染的中國(guó)恒河猴模型可能是目前研究AIDS發(fā)病機(jī)制及疫苗最適宜的動(dòng)物模型,而本研究將為此模型的推廣應(yīng)用提供重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),將大大推進(jìn)HIV/AIDS發(fā)病機(jī)制、疫苗等多項(xiàng)研究工作的進(jìn)展。
此外,本研究還提供了很多有意義的線索,如:①直腸感染組CD4+T細(xì)胞數(shù)下降較遲,血漿病毒載量也偏低,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;到晚期有部分動(dòng)物顯示出自發(fā)控制病毒復(fù)制的趨勢(shì);提示對(duì)粘膜感染的免疫機(jī)制進(jìn)行深入研究是非常必
8、要的;②在疾病進(jìn)展的過(guò)程中,envVl/V2區(qū)基因在一些特定位點(diǎn)出現(xiàn)較高頻率的變異,其推導(dǎo)氨基酸序列中涉及多處潛在N-糖基化位點(diǎn)的丟失與產(chǎn)生,而文獻(xiàn)報(bào)道糖基化位點(diǎn)的變化可能與中和抗體有關(guān);③氨基酸序列變異的情況與SIVmac239在印度恒河猴中的變異大致相同,但也有一些位點(diǎn)的變異未見(jiàn)有報(bào)道,如陰道感染組有50%(2/4)的動(dòng)物出現(xiàn)了67V—L的變異,而該變異與CD4+T細(xì)胞數(shù)>1000個(gè)/μL相關(guān)(P<0.05),且50%的比例顯著高于
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