多烯紫杉醇的合成及其中試放大研究.pdf

1、眾所周知，紫杉醇（paclitaxel，商品名Taxol，圖1）是一種從紅豆杉樹皮中提取分離得到的，具有獨特抗癌活性的藥物，對多種癌癥均有較好的療效。多烯紫杉醇(docetaxel，圖1)是對紫杉醇進行結(jié)構(gòu)修飾與改造得到的迄今療效最顯著的抗癌藥物之一，其抗癌活性是紫杉醇的5～12 倍，具有廣譜的抗白血病和抗實體腫瘤活性。1996 年經(jīng)美國FDA 批準用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治療。 多烯紫杉醇是非天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，存在復(fù)雜的

2、環(huán)狀結(jié)構(gòu)(和多個手性中心，全合成難度極大。從紅豆杉樹葉中提取的10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ（10-DABⅢ,圖１）與紫杉醇和多烯紫杉醇具有很相近的結(jié)構(gòu), 10-DABⅢ的活性卻比紫杉醇低1000 倍，但是只要在分子中引入N-叔丁氧羰基-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈(多烯紫杉醇C13側(cè)鏈，圖1) ，就可半合成得到多烯紫杉醇。紅豆杉樹葉中富含10-DABⅢ且能夠高效提?。?g/kg新鮮樹葉），更重要的是只要合理采摘，樹葉可以很快再生（一年

3、可采摘四次），這樣就可以既不破壞紅豆杉資源又能大量獲取10-DAB-Ⅲ。因此，大量合成多烯紫杉醇C13側(cè)鏈就成為半合成多烯紫杉醇的關(guān)鍵。化學(xué)半合成成為生產(chǎn)多烯紫杉醇的最有效的手段。 本文設(shè)計了一條以不對稱二羥化反應(yīng)（asymmetric dihydroxylation 簡稱AD反應(yīng)）為核心的合成了多烯紫杉醇C13側(cè)鏈的方法，高產(chǎn)率的得到了多烯紫杉醇C13側(cè)鏈，將其與10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ對接，得到多烯紫杉醇。 AD 反應(yīng)

4、中所使用的催化劑是由四氧化鋨與手性配體配位形成的。由于手性配體及鋨化合物價格昂貴，使其工業(yè)應(yīng)用受到限制。為了解決這一問題，本論文設(shè)計合成了一種價廉、簡單、高效的可回收和重復(fù)使用的非支載型手性配體并將其用于多烯紫杉醇的合成。 本文的研究工作主要分為以下三個部分： 1. 配體的設(shè)計、合成及評價 （1）可回收和重復(fù)使用的非支載型手性配體的設(shè)計與合成以價廉易得的奎寧堿為原料，通過五步反應(yīng)得到配體I（圖1）。 （2

5、）可回收非支載型手性配體I 的評價將配體I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]和Me2CO-H2O(9:1) /NMO體系中分別催化6 種烯烴的AD反應(yīng)，并考察回收情況。并得出以下結(jié)論： a）配體I 的活性評價 配體I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]體系中催化6 種烯烴的AD反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的催化活性（產(chǎn)率85-94％）和立體選擇性（89~99％ee）；在Me2CO-H2O(9

6、:1) /NMO體系中催化6 種烯烴的AD反應(yīng)，同樣表現(xiàn)出很好的催化活性（85~96％）和立體選擇性（87~99％ee）。 B）配體I 回收情況 以反式-肉桂酸乙酯為AD反應(yīng)底物，對配體I 在tBuOH-H2O(1:1)/K3[Fe(CN)6]體系中進行回收及重復(fù)使用實驗，重復(fù)使用3 次，催化活性和立體選擇性基本不變，配體的回收率（90~93％）；在Me2CO-H2O(9:1) /NMO體系中進行回收及重復(fù)使用實驗，重復(fù)

7、使用9 次，其催化活性和立體選擇性基本不變。 結(jié)果表明：配體I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]體系中的催化活性和立體選擇性優(yōu)于Me2CO-H2O(9:1) /NMO體系，但是配體的回收和重復(fù)使用情況正好相反。尤其是在Me2CO-H2O(9:1) /NMO體系中，配體I的回收更加簡便，重復(fù)使用率更高。 2. 多烯紫杉醇的合成 以反式-肉桂酸乙酯為原料經(jīng)不對稱雙羥化（AD）、環(huán)氧化、重氮化及氫

8、化4 步反應(yīng)得到多烯紫杉醇C13側(cè)鏈。4 步反應(yīng)總收率為76％，光學(xué)產(chǎn)率為99％。然后以DCC為縮合劑，DMAP為催化劑，將已保護的多烯紫杉醇C13側(cè)鏈和保護的10-DABⅢ發(fā)生酯化反應(yīng)；再通過兩步解保護得到目標化合物多烯紫杉醇，純化后三步總收率為64％，經(jīng)過高效液相色譜（HPLC）檢測，產(chǎn)品純度在99.5％以上。 通過多烯紫杉醇半合成研究，我們有以下創(chuàng)新： （ 1）篩選出了4-MeO-PhCHO和2,2,2-三氯乙氧基

9、碳酰氯是C13側(cè)鏈和10-去乙酰巴卡亭III的最佳保護基，并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，高產(chǎn)率的得到了目標產(chǎn)物。 （2） 對該路線的幾步關(guān)鍵反應(yīng)步驟分別建立了用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程和檢測產(chǎn)品純度的方法。通過HPLC的監(jiān)控，不僅提高了反應(yīng)產(chǎn)率，而且保證了產(chǎn)品純度，為工業(yè)化生產(chǎn)提供監(jiān)測手段。 （3）摸索到了一種得到高純度多烯紫杉醇的純化方法。 反復(fù)研究表明該合成路線具有以下優(yōu)點：合成路線短，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，