右美托咪定對(duì)體外循環(huán)圍術(shù)期外周血單核細(xì)胞HMGB-1及腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響.pdf

1、前言：體外循環(huán)(CPB)是心臟外科手術(shù)得以安全進(jìn)行的基礎(chǔ)和保證。但同時(shí)，體外循環(huán)是以極大的創(chuàng)傷治療平臺(tái)這一姿態(tài)誕生的。體外循環(huán)期間機(jī)體的非生理狀態(tài)，包括血液與人工材料管道接觸、組織器官的缺血-再灌注、低體溫等引起一系列的感染因素（內(nèi)毒素）或非感染因素刺激宿主免疫系統(tǒng)，釋放大量炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)，并進(jìn)一步引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。急性腎損傷(AKI)是體外循環(huán)術(shù)后常見并發(fā)癥，影響預(yù)后，延長住

2、院時(shí)間，且術(shù)后一旦出現(xiàn)急性腎功能衰竭(ARF)，患者的死亡率極高。近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為缺血再灌注損傷和全身炎癥反應(yīng)綜合征是導(dǎo)致體外循環(huán)術(shù)后器官功能障礙的主要原因。對(duì)于缺血再灌注導(dǎo)致的AKI或ARF，合理的抗炎治療具有重要意義。在臨床上，ARF多發(fā)生在CPB術(shù)后一到數(shù)天內(nèi)，而不是立即發(fā)生。我們?cè)谂R床上常在體外循環(huán)早期使用皮質(zhì)激素，例如地塞米松，以抑制炎癥反應(yīng)，但往往治療效果不佳。深入研究以上問題后，我們發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)術(shù)后嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)是

3、一種遲發(fā)的、時(shí)間上明顯滯后的晚期炎癥反應(yīng)。從炎癥反應(yīng)的時(shí)效上恰恰與目前發(fā)現(xiàn)的晚期炎癥介質(zhì)——高遷移率族蛋白1(HMGB-1)的作用時(shí)間重疊，而其特殊的、強(qiáng)大、遲發(fā)的致炎效應(yīng)也跟體外循環(huán)后的SIRS相符。因此在防治體外循環(huán)所致SIRS時(shí)，如何合理的選擇針對(duì)不同時(shí)期炎性介質(zhì)的藥物及治療方法具有重要的研究意義和臨床價(jià)值。右美托咪定作為一種新型高選擇性α2受體激動(dòng)劑，近年來多項(xiàng)臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)其具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減輕炎癥反應(yīng)，激活抗凋亡信號(hào)

4、通路產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用，包括對(duì)腦、心、肺、腎等在內(nèi)的多種器官均具有保護(hù)作用。
　　 目的：對(duì)體外循環(huán)圍術(shù)期外周血單核細(xì)胞HMGB-1的表達(dá)變化及血清中腎功能相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行研究，分析HMGB-1與血清中腎功能相關(guān)指標(biāo)在體外循環(huán)圍術(shù)期的變化趨勢(shì)，明確HMGB-1在體外循環(huán)炎癥反應(yīng)中的作用和影響，為闡明體外循環(huán)的炎癥反應(yīng)機(jī)制提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并研究右美托咪定在體外循環(huán)圍術(shù)期對(duì)HMGB-1及血清中腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響及其對(duì)機(jī)

5、體的保護(hù)作用。
　　 方法：隨機(jī)選取南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心胸外科擇期行體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者60例，分為2組，其中生理鹽水對(duì)照組(NS組)30例，右美托咪定治療組（Dex組）30例。術(shù)前一周無激素應(yīng)用史;肝、肺、腎功能正常;術(shù)前心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，EF＞35％;無風(fēng)濕活動(dòng)（術(shù)前ESR、ASO正常）;無急性感染征象，無糖尿病，無免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病史，無結(jié)核、肝炎、梅毒等傳染性疾病。所有病例術(shù)前30min肌注安定10mg，

6、長托寧1mg。病人入室建立靜脈通路，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，局麻下行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管和右頸內(nèi)靜脈穿刺置管分別監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓和中心靜脈壓。全部病例采用異丙酚TCI聯(lián)合舒芬太尼全憑靜脈麻醉(TIVA)，誘導(dǎo)時(shí)預(yù)設(shè)異丙酚起始靶濃度(Cp)1.5μg/ml(Mash模型)，術(shù)中根據(jù)患者的反應(yīng)和BIS值及血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)整異丙酚靶濃度，手術(shù)中維持BIS值在40～60;預(yù)設(shè)舒芬太尼靶濃度(Ce)1 ng/ml開始誘導(dǎo)，全部病例均于氣管插管后即刻、切皮前5min

7、、劈胸骨后分別調(diào)整至Ce為0.5ng/ml、1ng/ml、0.7ng/ml。持續(xù)輸注順式阿曲庫銨1.5μg/kg/min。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、血壓、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳、鼻咽溫、有創(chuàng)動(dòng)脈壓、中心靜脈壓及BIS值。NS組及DEX組分別于麻醉誘導(dǎo)前30min給予生理鹽水、0.6μg/(kg×h)右美托咪定至手術(shù)結(jié)束。分別于T1（麻醉誘導(dǎo)前）、T2（體外循環(huán)結(jié)束時(shí)）、T3（術(shù)后6h）、T4(術(shù)后24h)、T5（術(shù)后48h）5時(shí)點(diǎn)取血分

8、離單核細(xì)胞，免疫印跡法檢測(cè)HMGB-1的表達(dá)水平，并分別檢測(cè)血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)/Cr比值、尿β2-微球蛋白(β2-MG)/Cr比值。
　　 結(jié)果：根據(jù)外周血單核細(xì)胞HMGB-1的表達(dá)的免疫印跡結(jié)果表明NS組外周血單核細(xì)胞的HMGB-1在麻醉后手術(shù)開始前(T1)就有表達(dá)，轉(zhuǎn)流結(jié)束時(shí)(T2)繼續(xù)升高，術(shù)后6小時(shí)(T3)達(dá)到高峰，術(shù)后24小時(shí)(T4)略有降低，并于術(shù)后第二天(

9、T5)繼續(xù)升高，并維持較高水平。DEX組外周血單核細(xì)胞HMGB-1的變化趨勢(shì)與NS組的外周血HMGB-1表達(dá)趨勢(shì)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)基本一致，亦在麻醉后手術(shù)開始前即有表達(dá)，轉(zhuǎn)流時(shí)持續(xù)升高，在術(shù)后6小時(shí)到達(dá)高峰，術(shù)后24小時(shí)稍有下降，術(shù)后第二天繼續(xù)升高。除T1時(shí)間點(diǎn)外，T2～T5四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的DEX組HMGB-1表達(dá)量均顯著低于生理鹽水對(duì)照組的相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)(p＜0.05)。提示右美托咪定降低HMGB-1的表達(dá)。體外循環(huán)期間，NS組和DEX組的血清BU

10、N、血清Cr、尿NAG/Cr、尿β2-MG/Cr在T1時(shí)間點(diǎn)上均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血清BUN、血清Cr、尿β2-MG/Cr在T2～T5四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DEX組明顯低于NS組(p＜0.05)，但兩組尿NAG/Cr在手術(shù)開始前(T1)、術(shù)后24小時(shí)(T3)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在轉(zhuǎn)流結(jié)束(T2)、術(shù)后24小時(shí)(T4)和術(shù)后第二天(T5)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DEX組明顯低于NS組(p＜0.05)。

11、說明右美托咪定可以降低血清中腎功能相關(guān)指標(biāo)，有一定的腎臟保護(hù)作用。
　　 結(jié)論：風(fēng)濕性心臟瓣膜病變患者在手術(shù)前就外周血單核細(xì)胞HMGB-1的表達(dá)，并在體外循環(huán)過程中大量表達(dá)，其峰值在術(shù)后6小時(shí)。具有高選擇性的α2AR激動(dòng)劑右美托咪定可減少外周血單核細(xì)胞的HMGB-1的表達(dá)，從而降低循環(huán)中HMGB-1水平，阻滯HMGB-1相關(guān)炎性信號(hào)通路激活，從而起到改善腎功能，降低體外循環(huán)圍術(shù)期腎功能衰竭發(fā)生率的作用，但右美托咪定在體外循環(huán)期間