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文檔簡介
1、我國是世界上原發(fā)肝癌發(fā)病率最高的國家之一,其死亡數(shù)約占全世界的50%。原發(fā)性肝癌首選手術(shù)切除,但大多數(shù)病例在確診時(shí)已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)。未經(jīng)治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者的自然生存期為1~4個(gè)月。中晚期肝癌目前仍以綜合治療為主,經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已成為治療肝癌尤其是中晚期肝癌的主要治療手段之一。
經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)通過選擇性阻斷
2、肝癌的動(dòng)脈血供發(fā)揮抗癌作用,近期有效率達(dá)30%~70%。但有前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)TACE治療使肝癌病人的肺轉(zhuǎn)移率明顯升高,轉(zhuǎn)移時(shí)間明顯提前。另有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于可切除的肝癌行術(shù)前TACE反使肝外轉(zhuǎn)移率升高,生存率下降。
腫瘤的生長轉(zhuǎn)移與腫瘤血管生成密切相關(guān),抗血管生成治療是抑制腫瘤生長、防止腫瘤轉(zhuǎn)移的新策略。血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)是1997年O’reilly等從小鼠血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞(EOMA)的培養(yǎng)血清中分離出的一
3、種新的內(nèi)源性血管生成抑制劑。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明,它可以特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、誘導(dǎo)其凋亡,從而抑制腫瘤新生血管形成和腫瘤生長。但近年來也有研究表明,Endostatin還可直接抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Endostatin作為腫瘤抗血管生成治療的新策略,已顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。
鑒于目前臨床不能手術(shù)的肝癌以碘化油化療栓塞治療為主,而單純化療栓塞罕有使腫瘤完全壞死者。而有研究證實(shí)
4、,栓塞導(dǎo)致的腫瘤缺氧一方面可抑制腫瘤細(xì)胞生長,起到減瘤作用;另一方面可使殘余腫瘤的VEGF表達(dá)升高。而VEGF高表達(dá)的腫瘤容易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。這可能是肝癌化療栓塞長期療效較差的主要原因。
由于重組人血管內(nèi)皮抑制素(recombinant human endostatin,rh-Endostatin)能選擇性的誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,同時(shí)具有抑制腫瘤血管新生及降低腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)的作用,與碘化油聯(lián)合栓塞化療,理論上應(yīng)具有栓塞使部分
5、或大部腫瘤缺血壞死,抑制殘瘤生長,降低殘瘤VEGF的表達(dá),從而增加抗肝癌效應(yīng),降低肝癌栓塞術(shù)后的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率,不進(jìn)一步損害肝癌患者的肝功能。本實(shí)驗(yàn)旨在驗(yàn)證此設(shè)想,以為rh-Endostatin進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
為此本研究分三個(gè)部分觀察rh-Endostatin聯(lián)合TACE的效應(yīng),首先建立可靠的家兔孤立腫瘤的動(dòng)物模型,在此基礎(chǔ)上經(jīng)股動(dòng)脈途徑肝動(dòng)脈插管進(jìn)行治療,分短期和長期實(shí)驗(yàn)兩部分,短期實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)包括介入治
6、療后腫瘤區(qū)的微血管密度和腫瘤細(xì)胞的VEGF表達(dá),腫瘤細(xì)胞的增生、凋亡指數(shù)及兩者的相互關(guān)系,不同方法介入治療后對(duì)肝功能的影響,并采用超聲造影的方法,評(píng)價(jià)超聲造影在體觀察腫瘤血管的價(jià)值。長期實(shí)驗(yàn)主要觀察不同治療方法對(duì)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響。
第一部分 rh-Endostatin聯(lián)合TACE對(duì)兔VX2肝癌生長及血管形成作用的實(shí)驗(yàn)觀察
目的:通過二維超聲、能量多普勒超聲造影及免疫組化方法觀察rh-Endostatin聯(lián)
7、合TACE對(duì)兔肝移植瘤生長、血管形成及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響。
方法:30只家兔肝內(nèi)腫瘤種植后2周,隨機(jī)分為3組:生理鹽水灌注組(對(duì)照組)、TACE組及rh-Endostatin聯(lián)合TACE組。治療后1周,采用超聲觀察腫瘤大小,計(jì)算腫瘤的生長率,能量多普勒超聲造影監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)血流,根據(jù)造影前后血流的豐富程度計(jì)算腫瘤內(nèi)彩色血管平均密度(MCVD)。病理切片觀察腫瘤的壞死面積,計(jì)算壞死率。免疫組化方法測(cè)定腫瘤區(qū)的
8、MVD及VEGF表達(dá)強(qiáng)度。
結(jié)果:經(jīng)肝動(dòng)脈治療后1周,各組腫瘤體積分別為1.441±0.26 cm3、0.578±0.16 cm3和0.508±0.10 cm3,各栓塞治療組,腫瘤生長受到明顯抑制,與非栓塞組間差異具有顯著性意義(P<0.05)。rh-Endostatin聯(lián)合TACE組腫瘤壞死率大于TACE組(P<0.05),分別為47.0±9.2%、73.5±7.8%和85.5±4.0%。造影前后能量多普勒超聲顯示栓塞組
9、腫瘤區(qū)血流較未栓塞組明顯減少(P<0.05),造影前各栓塞組間血流顯示差異無顯著性意義(P>0.05),造影后rh-Endostatin聯(lián)合TACE栓塞組腫瘤區(qū)血流低于TACE(P<0.05)。TACE后,殘余腫瘤區(qū)的MVD略有升高(23.4±4.7),與陰性對(duì)照組MVD(21.8±6.3)相比,差異無顯著性意義;兩組的VEGF表達(dá)強(qiáng)度分別為0.163±0.019和0.102±0.02,高于陰性對(duì)照組(0.140±0.02,P<0.05
10、)。rh-Endostatin聯(lián)合TACE組殘余瘤區(qū)的MVD減低,VEGF表達(dá)減弱,兩者分別為15.1±3.2和0.102±0.02。MVD與VEGF表達(dá)強(qiáng)度之間存在正相關(guān)。
結(jié)論:rh-Endostatin聯(lián)合 TACE可抑制腫瘤生長,增加腫瘤的壞死率,抑制腫瘤血管新生,降低栓塞后殘瘤的VEGF表達(dá)。能量多普勒超聲造影有利于發(fā)現(xiàn)栓塞后殘余腫瘤血流。
第二部分 rh-Endostatin聯(lián)合TACE對(duì)兔VX2
11、肝癌凋亡、增殖及肝功能影響
目的:觀察rh-Endostatin聯(lián)合TACE對(duì)兔肝移植瘤凋亡、增生細(xì)胞核抗原表達(dá)及肝功能的影響。
方法:30只家兔肝內(nèi)腫瘤種植后2周,隨機(jī)分為3組:生理鹽水灌注組(對(duì)照組)、TACE組及rh-Endostatin聯(lián)合TACE組。治療前3天,治療后4、7天,耳緣靜脈取血,測(cè)定部分肝功能指標(biāo)。采用原位末端標(biāo)記法檢測(cè)腫瘤的凋亡指數(shù),免疫組化方法測(cè)定腫瘤區(qū)的增生細(xì)胞核抗原的表達(dá)。計(jì)算凋
12、亡指數(shù)與增生細(xì)胞核抗原表達(dá)之間的相關(guān)性。
結(jié)果:治療后4天,栓塞治療組AST、ALT均有明顯上升,rh-Endostatin聯(lián)合TACE組與TACE組間差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),B、C組與對(duì)照組相比差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后7天,肝功能逐漸接近正常,B、C組恢復(fù)慢于對(duì)照組。各組的凋亡指數(shù)和增殖指數(shù)分別為1.53±0.42、2.66±0.54、3.44±0.65和60.8±15.5、42.4
13、±11.2、28.5±5.7,兩者存在負(fù)相關(guān)。
結(jié)論:經(jīng)TACE治療可引起反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)AST、ALT-過性升高,治療后1W漸趨恢復(fù)。rh-Endostatin聯(lián)合TACE治療后殘余腫瘤的凋亡增加,腫瘤的增殖能力下降,說明rh-Endostatin可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)揮其抗腫瘤作用。
第三部分 rh-Endostatin聯(lián)合TACE對(duì)兔肝移植瘤生長及轉(zhuǎn)移的影響
目的:觀察rh-En
14、dostatin聯(lián)合TACE對(duì)兔VX2肝移植瘤生長及轉(zhuǎn)移的抑制作用。
方法:30只家兔肝內(nèi)腫瘤種植后2周,隨機(jī)分為3組:生理鹽水灌注組(對(duì)照組)、TACE組及rh-Endostatin聯(lián)合TACE組。治療后5周,所有動(dòng)物均處死,取出肝臟及雙肺標(biāo)本觀察。測(cè)量動(dòng)物體重、肝臟的重量、計(jì)算肝臟指數(shù)(HI),計(jì)算肝移植瘤的體積、壞死面積,觀察肝內(nèi)、雙肺腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,并與實(shí)驗(yàn)1部分的部分結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。
結(jié)果:腫
15、瘤植入后5周,各處理組動(dòng)物體重均有明顯的下降,肝臟重量增加,計(jì)算的肝指數(shù)各組分別為9.8±2.2、8.5±2.0、6.4±1.2;腫瘤體積各組分別為35.5±7.6cm3、21.2±8.5cm3、11.8±4.0cm3,栓塞治療組與非栓塞治療組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,rh-Endostatin聯(lián)合TACE組與其它組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均壞死率分別為66.0±6.4%、64.8±7.0%、70.8±7.6%,各組間差異無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
16、雙肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)目各組分別為52.4±32.2、54.8±29.2、19.6±17.0;轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的直徑各組分別為3.8±1.2、3.9±1.3、2.2±0.7。rh-Endostatin聯(lián)合TACE組與其它各組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率、轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目、大小各組間差異無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目、直徑大小與同樣因素處理的實(shí)驗(yàn)1部分的腫瘤微血管密度具有正相關(guān)性。
結(jié)論:TACE治療雖然能抑制肝移植瘤
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