MTHFR基因多態(tài)性與大腸癌易感性的關(guān)系.pdf

1、目的:
　　大腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率逐年上升,且發(fā)病年齡有年輕化趨勢。大腸癌的發(fā)生發(fā)展是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果,同一人群暴露于相同的環(huán)境致癌因素,并非全部個(gè)體都發(fā)生惡性腫瘤,表明個(gè)體間遺傳易感性存在差異。當(dāng)今,手術(shù)和化療仍然是治療大腸癌的主要手段,但是臨床治療效果仍不十分滿意,給患者帶來了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦;近年來研究證實(shí):葉酸攝入過低或合成減少是大腸癌的危險(xiǎn)因素之一。葉酸攝入后需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮其生

2、物學(xué)功能,而亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝通路中的限速酶。目前報(bào)道了幾種MTHFR基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP),其中兩種分別是SNP存在于密碼子677C→T,1298A→C,與大腸癌關(guān)系密切。我們試圖通過研究確定MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性與大腸癌易感性的關(guān)系,及MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性與大腸癌臨床病理特征(包括大腸癌的腫瘤大小、位置、組織學(xué)類型、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,Duke’s

3、分期)的關(guān)系,探討MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性在大腸癌發(fā)展中作用,進(jìn)一步揭示大腸癌病因機(jī)制,對大腸癌進(jìn)行早期診斷和判斷預(yù)后,并以此作為特異的生物學(xué)指標(biāo)用于篩選和保護(hù)易感人群。
　　方法:
　　采用病例對照研究方法,選擇大腸癌組120例,對照組202例。同時(shí)收集大腸癌組和對照組一般情況如年齡、性別、吸煙和飲酒情況。抽取大腸癌患者術(shù)后、化療前及對照者的外周靜脈抗凝血2ml,-80℃保存,用TIANampGenom

4、icDNA提取試劑盒提取外周靜脈血白細(xì)胞DNA,然后用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分析技術(shù)檢測120例患者和202例對照者的MTHFR基因C677T和A1298C基因型分布情況。比較各基因型頻率的觀察值與預(yù)期值并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)行Hardy-Weinberg平衡分析,大腸癌組與對照組的基因型分布比較采用卡方檢驗(yàn),以非條件Logistic回歸法計(jì)算經(jīng)年齡、性別、吸煙和飲酒校正的相對風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(oddsratio,

5、OR)及其95％可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)。
　　結(jié)果:
　　1.MTHFR基因C677T多態(tài)性與大腸癌
　　1.1.MTHFR基因C677TC/C、C/T和T/T基因型分布頻率在大腸癌組分別為45.0%,46.7%,8.3%,對照組分別為32.7%,47.5%,19.8%,兩組之間的基因型頻率分布差異有顯著性(x2=9.46,P<0.01);MTHFR基因C677TC等位基因與T等位基因分

6、布頻率在大腸癌組分別為68.3%和31.7%,對照組分別為56.4%和43.6%,兩組之間的等位基因頻率分布差異有顯著性(x2=8.95,P<0.01)。
　　1.2.與C677TC等位基因相比,C677TT等位基因的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(aOR:0.57,95%CI:0.40-0.81,P<0.01);與C/C純合子相比,T/T純合子的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低至0.28倍(95%CI:0.12-0.63,P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

7、。
　　1.3.在不飲酒人群中,與C677TC等位基因相比,C677TT等位基因的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(aOR:0.44,95%CI:0.25-0.76,P<0.01);與C/C純合子相比,C/T雜合子和T/T純合子的大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低至0.41倍(95%CI:0.17-0.95,P<0.05)和0.26倍(95%CI:0.09-0.78,P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在飲酒人群中,C/T雜合子和T/T純合子的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)均低

8、于C/C純合子,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(C/T:aOR:0.86,95%CI:0.43-1.72,P>0.05;T/T:aOR:0.29,95%CI:0.08-1.00,P>0.05)。
　　1.4.在大腸癌組中,MTHFR基因C677T多態(tài)與腫瘤大小、位置、組織學(xué)類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及Duke's分期均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。
　　2.MTHFR基因A1298C多態(tài)性與大腸癌
　　2.1.MTHFR基因A12

9、98CA/A、A/C和C/C基因型分布頻率在大腸癌組分別為64.2%,32.5%,3.3%,對照組分別為62.9%,31.2%,5.9%,兩組之間的基因型頻率分布差異無顯著性(x2=1.09,P>0.05);MTHFR基因A1298CA等位基因與C等位基因分布頻率在大腸癌組分別為80.4%和19.6%,對照組分別為78.5%和21.5%,兩組之間的等位基因頻率分布差異無顯著性(x2=0.35,P>0.05)。
　　2.2.與A12

10、98CA等位基因相比,A1298CC等位基因的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低至0.91倍(95%CI:0.60-1.39,P>0.05);與A/A純合子相比,C/C純合子的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低至0.63倍(95%CI:0.19-2.09,P>0.05),A/C雜合子的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高至1.03倍(95%CI:0.61-1.73,P>0.05),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.3.在不飲酒人群中,與A1298CA等位基因相比,A1298CC等位基因的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)

11、升高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與A/A純合子相比,A/C雜合子和C/C純合子的大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在飲酒人群中,A/C雜合子的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)高于A/A純合子,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.4.在大腸癌組中,MTHFR基因A1298C多態(tài)與腫瘤大小、位置、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及Duke's分期均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。
　　3.MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性與大腸癌
　　3.1.同時(shí)攜帶MTHFR基

12、因CC/AA(C677TC/C和A1298CA/A)和TT/AA(C677TT/T和A1298CA/A)基因型分布頻率在大腸癌組分別為31.7%,6.7%,對照組分別為19.8%,18.3%,兩組之間的基因型頻率分布差異有顯著性(x2=11.67,P<0.01)。
　　3.2.與同時(shí)攜帶MTHFRC677TC/C和A1298CA/A基因型者相比,MTHFRC677TT/T和A1298CA/A基因型攜帶者發(fā)生大腸癌的危險(xiǎn)性顯著降低,

13、其性別、年齡、吸煙、飲酒因素調(diào)整后的OR為0.22(95%CI:0.09-0.57,P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:
　　1.MTHFR基因C677T多態(tài)性與大腸癌的易感性有顯著相關(guān),C677TT/T基因型可降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);飲酒可削弱C677TT/T基因型的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)效應(yīng);MTHFR基因C677T多態(tài)與大腸癌臨床病理特征無相關(guān)性。
　　2.MTHFR基因A1298C多態(tài)性與大腸癌的易感性無顯著相關(guān)