基于藥代動(dòng)力學(xué)的桔梗湯配伍機(jī)制研究.pdf

1、桔梗湯由桔梗和甘草兩味中藥組成，最早出自張仲景《傷寒論》，是治療咽喉痛的基本方，臨床治療咽喉痛諸方大多由此方加味而成。桔梗味苦、辛，平，歸肺經(jīng)，具有宣肺利咽，祛痰排膿的作用;甘草味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，能補(bǔ)脾益氣，祛痰止咳，清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。此二者伍用，取甘草之瀉火解毒以固本，取桔梗之宣通肺氣以化痰止咳，標(biāo)本兼顧，相得益彰，故其宣肺止咳，利咽解毒，祛痰排膿之功增強(qiáng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，桔梗湯的宣肺止咳，利咽解毒，祛痰

2、排膿的功效與抗炎、祛痰等作用有關(guān)，其主要活性成分為桔梗皂苷和甘草皂苷。
　　在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，本課題從藥代動(dòng)力學(xué)的角度較為系統(tǒng)地進(jìn)行了桔梗-甘草藥對(duì)中主要有效成分的體內(nèi)相互作用研究，以期探討兩者的配伍機(jī)制。選取桔梗中的皂苷類(lèi)成分——桔梗皂苷D，甘草中主要皂苷類(lèi)成分——甘草酸，及主要黃酮類(lèi)成分——甘草苷、甘草素等作為研究對(duì)象，比較桔梗、甘草配伍前后體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征變化，并從吸收和代謝的角度探討兩者配伍后可能導(dǎo)致有效成分藥代動(dòng)力學(xué)

3、變化的原因。
　　本課題建立了桔梗湯的指紋圖譜和定量分析方法，從桔梗湯中初步鑒定出80個(gè)化學(xué)成分，其中19個(gè)來(lái)源于桔梗，61個(gè)來(lái)源于甘草。定性、定量分析研究表明桔梗、甘草配伍前后各自主要有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和含量未發(fā)生明顯變化。
　　建立了桔梗湯、桔梗及甘草體內(nèi)多成分LC-MS/MS定量分析方法。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示:桔梗、甘草配伍后，甘草可使桔梗皂苷D的藥時(shí)曲線下面積(AUC(0-t))從(89.0±45.4μg·L-1·

4、h)提高至(540.21±222.15μg·L-1·h)，提高了6倍;去芹菜糖-桔梗皂苷D的AUC(0-t)值從(81.3±27.8μg·L-1·h)提高至（181.3±73.5μg·L-1·h）。桔梗組中桔梗皂苷D2的血藥濃度低于定量限，而桔梗湯組中其血藥濃度可在8h內(nèi)進(jìn)行定量檢測(cè)，因此桔梗皂苷D2的AUC(0-t)值從0提高至(36.3±11.0μg·L-1·h)，說(shuō)明甘草能夠顯著提高桔梗皂苷類(lèi)成分的口服相對(duì)生物利用度。桔梗可使甘草

5、中的皂苷類(lèi)成分甘草酸的AUC(0-t)值從(13531±4038μg·L-1·h)提高至(41241±10290μg·L-1·h)，其代謝產(chǎn)物甘草次酸的AUC(0-t)值從(40354±9018μg·L-1·h)提高至（117530±20640μg·L-1·h），均提高了3倍;桔梗亦可使甘草中的黃酮苷類(lèi)成分甘草苷的AUC(0-t)值從(302±58.1μg· L-1·h)提高至（1105±270μg·L-1·h），提高了3倍，異甘草苷從

6、(75.3±17.6μg· L-1·h)提高至(136±36.5μg·L-1·h)，而相應(yīng)的苷元成分甘草素則從(533±191μg·L-1·h)降低至(304±59.1μg· L-1·h)，異甘草素從(202±54.4μg·L-1·h)降低至(120±31.5μg·L-1·h)?？傮w而言，桔梗能夠顯著提高甘草黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)成分的口服相對(duì)生物利用度。藥代動(dòng)力學(xué)研究與前期開(kāi)展的抗炎藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果基本一致，兩者配伍后具有協(xié)同增效的作用。<

7、br>　　本課題通過(guò)建立Caco-2細(xì)胞模型和大鼠腸道菌群模型，研究桔梗-甘草配伍主要有效成分的吸收、代謝機(jī)制。Caco-2細(xì)胞吸收模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，桔梗和甘草中主要有效成分的表觀滲透系數(shù)(Papp)在配伍前后未表現(xiàn)出顯著性差異(P＞0.05)，由此推測(cè)桔梗-甘草的配伍對(duì)有效成分的吸收影響較小。大鼠腸道菌群代謝模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，桔梗、甘草配伍后，桔梗皂苷、甘草黃酮苷和甘草皂苷類(lèi)成分的代謝趨勢(shì)均有不同程度的降低，推測(cè)可能是由于桔梗皂苷和甘