中國精神病人阿立哌唑的藥動(dòng)學(xué)及其血藥濃度與療效相關(guān)性研究.pdf

1、一、目的:研究阿立哌唑在中國精神分裂癥患者體內(nèi)的多劑量臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)及其血藥濃度與臨床療效相關(guān)性，為臨床合理用藥提供參考。 二、方法: 1給藥方法入組的精神分裂癥住院病人，試驗(yàn)第1天和第2天分別于6：50am口服給予阿立哌唑(ARI)10mg，試驗(yàn)第3天達(dá)目標(biāo)劑量20mg·d-1，分早(6：50am)和晚(6：50pm)兩次給藥，每次10mg，以此劑量連續(xù)給藥，共計(jì)觀察28天。 2血樣的采集與保存方法分別于試

2、驗(yàn)第7天、14天、21天、28天晨服藥前及服藥后4h各采集一次血樣，用于血藥濃度與療效及副作用的相關(guān)性研究。于試驗(yàn)第21天晨服藥前及服藥后1，3，4，5，12，24，48，72，96，144，192h采集血樣。取肘靜脈血3～4mL置EDTA離心管中，分離血漿，置-80℃冰箱保存待測(cè)。 3血樣測(cè)定方法HPLC-MS法測(cè)定患者體內(nèi)ARI的血藥濃度。 4療效及副作用評(píng)定方法 4.1療效采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS

3、)在入組時(shí)及治療后第1、2、3、4周末進(jìn)行評(píng)定。 4.2副作用采用治療藥物副作用量表(TESS)和錐體外系副作用量表(RSESE)評(píng)定，與療效評(píng)定同步進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室檢查在入組時(shí)、治療第4周末各檢查一次。 三、結(jié)果: 1血樣測(cè)定ARI在19.9～1119.6ng·mL-1的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，最低定量濃度為1.0ng·mL-1(S/N=10)，萃取回收率大于75.0％，方法回收率在97.2％～

4、103.5％之間，日內(nèi)與日間RSD均小于10.0％。 2阿立哌唑多劑量臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)ARI的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室模型。ARI的tmax為2.6h，t1/2為62.2±9.0h，k10為0.024±0.018h-1，k12為0.114±0.100h-1，k21為0.182±0.146h-1，MRT為84.5±11.2h，Cssmax為557.3±135.5ng·mL-1，Cssmin為388.4±108.7ng·

5、mL-1，Cssav為457.7±115.8ng·mL-1，F(xiàn)I為30.4％±8.2％，AUCss0-12為5492±1390ng·h·mL-1，AUCss0-∞為38678±12639ng·h·mL-1，CL/F和V/F分別為1.9±0.5L·h-1和173±48L。 男女性別之間ARI的藥物代謝動(dòng)力學(xué)無明顯差異。 3ARI的血藥濃度與臨床療效及副作用的關(guān)系A(chǔ)RI的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度與第4周末的PANSS各項(xiàng)減分率呈正相關(guān)

6、(r＞0.500，P＜0.05)，其他各項(xiàng)無相關(guān)性。 將穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度分為小于350.0ng·mL-1組和大于350.0ng·mL-1組的兩組患者，結(jié)果前者的PANSS減分率明顯低于后者，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。350.0ng·mL-1以下和以上組病人的有效率分別為33.3％和87.5％，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 第1、2、3、4周末的TESS增分值與相應(yīng)的血藥濃度之間沒有明顯相關(guān)性(P＞

7、0.05)。第4周末的RSESE評(píng)分的增分值與ARI的穩(wěn)態(tài)谷濃度呈正相關(guān)。未出現(xiàn)EPS反應(yīng)的患者穩(wěn)態(tài)谷濃度明顯低于出現(xiàn)EPS反應(yīng)的患者(P＜0.05)。 四、結(jié)論: 1本研究獲得了阿立哌唑在中國精神分裂癥患者體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。與國外文獻(xiàn)報(bào)道相比，其分布容積稍小，清除率稍低，相同劑量的藥物獲得的血藥濃度稍高，而其他藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為基本相似。 2ARI的臨床療效和錐體外系副作用與其穩(wěn)態(tài)谷濃度高低相關(guān)，根據(jù)本