基于AChE靶點(diǎn)的新型雙配基AChEIs和聯(lián)合用藥治療阿爾茨海默病的藥效學(xué)研究.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶缺損和認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的老年性神經(jīng)退行性疾病，其病理特征為細(xì)胞外淀粉樣肽(Aβ)大量沉積為主的老年斑(SP)、細(xì)胞內(nèi)磷酸化的tau蛋白為主的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)和膽堿能神經(jīng)元為主的中樞神經(jīng)細(xì)胞的大量變性和丟失。雖然AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但膽堿能假說和Aβ假說最受關(guān)注。迄今FDA批準(zhǔn)的AD治療藥物包括AChEIs(他克林、利斯的明、多奈哌齊和加蘭他敏)以及谷氨酸NMDA受體拮抗劑美金剛。然而，

2、AChEIs通常只能緩解AD癥狀，卻難以逆轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程。同時(shí)AChEIs所產(chǎn)生的外周固有膽堿能副作用亦成為進(jìn)一步提高療效的重要?jiǎng)┝肯拗菩砸蛩?。因此，探索既能補(bǔ)償神經(jīng)退行性病變所減少的神經(jīng)遞質(zhì)又能阻止甚或逆轉(zhuǎn)AD發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)(如Aβ的異常產(chǎn)生和沉積)的新藥，以及尋找對(duì)抗AChEIs外周膽堿能副作用的策略已成為國(guó)際學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。 本研究采用雙配基拼接原理，以具有AChE抑制活性的左旋美普他酚((-)-meptazinol)

3、為先導(dǎo)物合成新型雙配基AChEIs，觀察其對(duì)膽堿酯酶和Aβ聚集的雙重抑制，與AChE的催化位點(diǎn)和外周陰離子位點(diǎn)(PAS)的結(jié)合模式及其促智效應(yīng)。結(jié)果表明：①以9個(gè)烷基相連接的新型雙配基AChEI(Bis(9)-(-)-Mep)對(duì)AChE的抑制活性較AChEI利斯的明強(qiáng)1000倍，較(-)-meptazinol強(qiáng)10000倍；對(duì)BuChE的抑制活性也較強(qiáng)。②酶動(dòng)力學(xué)研究表明Bis(9)-(-)-Mep對(duì)于AChE的活性位點(diǎn)與非活性位點(diǎn)均有

4、抑制。③分子對(duì)接證實(shí)Bis(9)-(-)-Mep可以同時(shí)與AChE的催化位點(diǎn)和PAS形成疏水鍵和氫鍵。④Bis(9)-(-)-Mep可顯著抑制AChE誘導(dǎo)的Aβ聚集。⑤Bis(9)-(-)-Mep(50ng/kg)能夠顯著改善東莨菪堿引起的記憶障礙(效價(jià)強(qiáng)度約為利斯的明20000倍)，并且無明顯外周膽堿能副作用，而利斯的明在1mg/kg時(shí)已出現(xiàn)外周膽堿能亢進(jìn)表現(xiàn)，同時(shí)，針對(duì)AChEIs的“劑量限制性”外周膽堿能副作用，本研究創(chuàng)新性地提出

5、將外周膽堿受體拮抗劑與AChEIs聯(lián)合用藥的AD治療新策略。結(jié)果表明：①AChE和BuChE的雙重抑制劑—利斯的明在小鼠體內(nèi)可以表現(xiàn)出“劑量限制性”外周膽堿能副作用。②山莨菪堿因不易透過血腦屏障而幾乎不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)、記憶功能，但可以拮抗外周膽堿受體，為理想的外周膽堿受體拮抗劑。③將山莨菪堿與利斯的明聯(lián)用，可以在保持利斯的明的促智效應(yīng)的同時(shí)拮抗其膽堿能副作用。 本研究在國(guó)內(nèi)外率先開展具有抑制AChE和Aβ聚集雙重作用的新