764例晚期乳腺癌的復(fù)發(fā)-轉(zhuǎn)移特征和亞型研究.pdf

1、1.研究背景與目的
　　 乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率目前已占女性惡性腫瘤的第一位。15％-20％的患者術(shù)后5年內(nèi)會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約6％-10％患者在初次診斷時即發(fā)現(xiàn)同時伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊叩纳嫫谕鶝Q定于是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是腦、肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。中國人群的乳腺癌生物學(xué)特性與歐美人群的有所不同。目前乳腺癌的相關(guān)研究多來自于歐美人群，治療模式也參照歐美人群的方案進(jìn)行，因此，有必要研究中國地區(qū)乳腺癌的生物學(xué)特性。本研究通過

2、分析中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院近20年收治的有完整隨訪結(jié)果的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的資料，以期探索華南地區(qū)乳腺癌患者群共同的臨床病理特征，研究其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的規(guī)律和特征，探討不同亞型乳腺癌的生物學(xué)特性，尋找預(yù)測總生存期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后生存期的預(yù)后因素，為患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的預(yù)后評估及治療決策提供參考。
　　 2.材料與方法回顧性收集1990年1月至2009年3月中山大學(xué)腫瘤防治中心收治的764例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，包括一般情況、病理診斷、

3、雌激素受體、孕激素受體和HER2狀態(tài)、腫瘤分期、輔助治療情況、姑息治療情況，分析復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的年齡分布、時間分布、部位、亞型、預(yù)后因素。所有統(tǒng)計分析運用SPSS17.0軟件包進(jìn)行。
　　 3.結(jié)果
　　 3.1初診年齡分布本研究中患者發(fā)病曲線呈雙峰型，多數(shù)患者(87.5％)于30歲～60歲之間起病，其中以46歲～50歲年齡段人數(shù)最多，形成第一個高峰；之后61歲～65歲年齡段間發(fā)病趨勢再次上升，在65歲形成第二個高峰，但其峰值

4、低，跨度小。
　　 3.2Ⅰ期至Ⅲ期患者的首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移分析基因分型、術(shù)后分期、輔助內(nèi)分泌治療是影響DFS的獨立因素。月經(jīng)狀態(tài)和輔助/新輔助化療對DFS的影響尚無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊咝g(shù)后復(fù)發(fā)時間分布呈雙峰模式，術(shù)后12個月和24個月之間形成第一個復(fù)發(fā)高峰，60個月至72個月之間形成第二個復(fù)發(fā)高峰，但其峰值低，跨度小。對影響無病生存時間的因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示各亞組的復(fù)發(fā)時間分布基本符合雙峰模式，但峰型和波峰位置有所不同。內(nèi)分泌治

5、療延遲了激素受體陽性患者術(shù)后第一個復(fù)發(fā)高峰，但對第二個復(fù)發(fā)高峰的作用不明顯。輔助化療不能使第二個復(fù)發(fā)高峰消失。
　　 3.3轉(zhuǎn)移部位分析非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好，中位生存40.0個月，腫瘤轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟的預(yù)后較差，中位生存時間29.0個月，肺、肝、腦轉(zhuǎn)移患者中位生存分別為29.0個月、23.0個月、8.0個月。
　　 隨著患者生存時間延長，各個部位轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高，而腦轉(zhuǎn)移增長率較其他部位平均增長率更高(251.5％vs.42

6、.9％,p＜0.05，中位隨訪25個月)。
　　 導(dǎo)管A型患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于三陰型患者(51.3％vs.37.2％，p=0.008)；HER2陽性型患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于導(dǎo)管A型患者(70.5vs.55.9％，p=0.007)；導(dǎo)管B型患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于導(dǎo)管A型患者(47.8％vs.34.2％,p=0.004)；導(dǎo)管B型、HER2陽性型和三陰型患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率均高于導(dǎo)管A型患者(14.5％vs.7.9％,p=0.042；19

7、.0％vs.7.9％，p=0.001；14.7％vs.7.9％,p=0.043)。
　　 3.4亞型分析導(dǎo)管A型與三陰型相比初診年齡小(43歲vs.46歲，p＜0.001)；導(dǎo)管A型與其他3種類型相比，術(shù)后無病間隔時間長(30.0月vs.22.0月、18.0月、22.0月，p＜0.001)，導(dǎo)管B型與HER2陽性型型比較無病間隔時間長(22.0月vs.18.0月，p=0.05)；三陰型和導(dǎo)管A型、導(dǎo)管B型相比，一線化療失敗率高(

8、23.0％vs.12.9％、10.0％，p＜0.01)；導(dǎo)管A型與其他3種類型相比，一線治療后進(jìn)展時間長(20.0月vs.14.0月、11.0月、11.0月，p＜0.001)；導(dǎo)管A型與HER2陽性型、三陰型相比，轉(zhuǎn)移后生存時間長(42.0月vs.21.0月、19.0月，p＜0.05)，導(dǎo)管B型與HER2陽性型、三陰型相比，轉(zhuǎn)移后生存時間長(39.0月vs.21.0月、19.0月，p＜0.05)；導(dǎo)管A型與其余3種類型相比，總生存時間長

9、(94.0月vs.67.0月、41.0月、42.0月，p＜0.05)，導(dǎo)管B型與HER2陽性型和三陰型相比，總生存時間長(67.0vs.41.0月、42.0月，p＜0.05)。
　　 三陰型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物一線化療時，發(fā)生疾病進(jìn)展的概率較導(dǎo)管A型患者和導(dǎo)管B型患者高(20.4％vs.10.8％，p=0.045，20.4％vs.2.3％，p=0.007)；接受紫衫類藥物一線化療時：發(fā)生疾病進(jìn)展的概率較導(dǎo)管A型患者和導(dǎo)

10、管B型患者高(25.0％vs.13.1％，p=0.009，25.0％vs.8.8％，P=0.003)。鉑類、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱等藥物在各個亞型中疾病進(jìn)展的概率無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 3.5生存分析單因素分析顯示PS評分、基因分型、無病間隔時間、首次轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、有無伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有無化療、一線化療療效和有無內(nèi)分泌治療對生存期有影響。年齡小于50歲的患者有預(yù)后好的傾向。多因素分析顯示，PS評分、基因分型、無病間隔時間、首次轉(zhuǎn)移

11、灶數(shù)量、有無化療、一線化療療效、有無內(nèi)分泌治療是影響生存期的獨立因素。PS評分為0～1分、導(dǎo)管A型、無病間隔時間大于2年、首發(fā)轉(zhuǎn)移灶單發(fā)、接受化療和接受內(nèi)分泌治療、一線化療達(dá)到CR的患者預(yù)后較好。
　　 一線化療療效不同，預(yù)后也不同，獲得CR的患者預(yù)后最好(中位生存52.0月)，PD的患者預(yù)后最差(中位生存20.0月)。PR、SD的患者中位生存時間都是37.0月，生存曲線上在前6年基本重合，統(tǒng)計學(xué)分析顯示這2條曲線無差別(p=0

12、.378)。
　　 在HER2陽性型和導(dǎo)管B型患者群中，抗HER2治療是獨立的預(yù)后因素(HR=0.59，95％CI：0.41～0.85，p=0.005)，對比未接受抗HER2治療的患者，中位生存延長了17.0個月(39.0月vs.22.0月，p=0.001)；在HER2陽性型和三陰型患者群中，內(nèi)分泌治療是獨立的預(yù)后因素(HR=0.59，95％CI：0.37～0.92，p=0.021)，對比未接受內(nèi)分泌治療的患者，中位生存延長了1

13、4.0個月(32.0月vs.18.0月，p＜0.001)。
　　 4.結(jié)論
　　 (1)乳腺癌發(fā)病曲線呈雙峰型，46歲～50歲年齡段形成第一個高峰；之后61歲～65歲年齡段形成第二個高峰。
　　 (2)基因分型、術(shù)后分期、輔助內(nèi)分泌治療是影響DFS的獨立因素。
　　 (3)術(shù)后復(fù)發(fā)時間分布呈雙峰模式，第一年至第二年之間形成第一個復(fù)發(fā)高峰，第五年至第六年之間形成第二個復(fù)發(fā)高峰。
　　 (4)內(nèi)分泌治

14、療延遲了激素受體陽性患者術(shù)后第一個復(fù)發(fā)高峰，但對第二個復(fù)發(fā)高峰的作用不明顯。輔助化療不能使第二個復(fù)發(fā)高峰消失。
　　 (5)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好，伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中，肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后相對較好，肝轉(zhuǎn)移次之，而腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差。
　　 (6)隨著患者生存時間延長，各個部位轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高，而腦轉(zhuǎn)移增長率較其他部位平均增長率更高。
　　 (7)導(dǎo)管A型患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，HER2陽性型患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率

15、高；導(dǎo)管B型、HER2陽性型和三陰型患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率均高。
　　 (8)不同亞型的患者總體預(yù)后不同。導(dǎo)管A型患者起病年齡輕，但術(shù)后無病生存時間長，一線治療后進(jìn)展較緩慢，總生存時間長，預(yù)后最好；HER2陽性型和三陰型患者術(shù)后早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、一線治療后進(jìn)展快、總生存時間短，預(yù)后差。導(dǎo)管B型患者的總體預(yù)后介于導(dǎo)管A型和HER2陽性型、三陰型之間。
　　 (9)不同亞型患者一線化療總有效率無統(tǒng)計學(xué)差異，但當(dāng)接受以蒽環(huán)和紫衫類為主的

16、一線化療時，三陰型患者發(fā)生疾病進(jìn)展的概率較導(dǎo)管A型和導(dǎo)管B型高。
　　 (10)PS評分、基因分型、無病間隔時間、首次轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、有無化療、一線化療療效、有無內(nèi)分泌治療是影響生存期的獨立因素。
　　 (11)一線化療后獲得CR的患者預(yù)后最好，PD的患者預(yù)后最差，而PR和SD的患者至少在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后6～7年內(nèi)，生存獲益是沒有明顯差別的。
　　 (12)在HER2陽性型和導(dǎo)管B型患者群中，抗HER2治療是一個獨立的預(yù)