吉西他濱聯(lián)合鉑類與其它三代含鉑雙藥方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒性反應(yīng)比較.pdf

1、前言
　　 肺癌是當(dāng)今世界對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤和全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。我國肺癌發(fā)病率和病死率的現(xiàn)況及增長趨勢更是嚴(yán)峻,目前,肺癌占男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位,女性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位,死亡率的第1位；并且據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測,到2025年,我國每年新增的肺癌病例數(shù)將超過100萬,成為世界第一肺癌大國。
　　 根據(jù)臨床治療特點(diǎn)及病理學(xué)特征,肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCL

2、C)兩種類型。而非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80％以上。對于早期NSCLC,手術(shù)切除的金標(biāo)準(zhǔn)地位和良好預(yù)后毋庸置疑；但不幸的是,NSCLC患者在就診時有25％-30％已是局部晚期,40％-50％已有惡性胸水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶,從而失去了外科手術(shù)和多學(xué)科根治的最佳時機(jī)。
　　 對于不能手術(shù)的晚期NSCLC患者,姑息性化療是最主要的治療手段。研究顯示,以順鉑為基礎(chǔ)的化療與單純的最佳支持治療(BSC)相比,患者的死亡風(fēng)險降低27％,1年生存

3、率提高10％,中位生存期延長1.5個月。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案的有效應(yīng)答率顯著高于非鉑類化療方案(OR=1.62；95％CI,1.46-1.8),并且1年生存率提高5％(34％vs 29％；OR=1.21；95％CI,1.09-1.35)。以順鉑為基礎(chǔ)的化療與以卡鉑為基礎(chǔ)的化療相比,生存率相似(RR=1.00,95％CI,0.94-1.07)。
　　 而在傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物組成的對晚期NSCLC有效的化療方案中,又尤以第三代新藥聯(lián)

4、合鉑類的方案為優(yōu)。多個Ⅲ期隨機(jī)對照研究均顯示吉西他濱、長春瑞濱、紫杉烷類聯(lián)合鉑類的方案無論是在客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存(PFS)、總生存(OS)還是在改善肺癌癥狀、降低化療毒性方面均優(yōu)于舊有的第二代方案,可以使ORR提高20％,平均中位生存期(MST)延長2-3月,1年生存率提高10％-15％。目前,鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療新藥的方案現(xiàn)已被推薦為治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,且基本達(dá)成如下共識:①第

5、三代新藥單藥或聯(lián)合用藥方案優(yōu)于單用BSC:②雙藥方案較單藥方案能明顯延長患者生存期；③同雙藥方案相比,三藥方案無生存期優(yōu)勢且毒副作用較大；④聯(lián)合鉑類的三代新藥方案優(yōu)于非含鉑方案。
　　 但是,多個Ⅲ期臨床研究并沒有顯示出鉑類聯(lián)合第三代化療藥物的雙藥化療方案之間在有效率及生存等方面的差別。因此,第三代含鉑雙藥化療方案中,如鉑類聯(lián)合去甲長春花堿(VC)、吉西他濱(GC)、紫杉醇(PC)和多西紫杉醇(DC),究竟哪個方案治療晚期NSC

6、LC更具優(yōu)勢,一直存在著爭議。
　　 吉西他濱作為一種新型的脫氧胞苷類藥物,在體內(nèi)脫氧胞苷激酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷,插入DNA,導(dǎo)致DNA合成中斷,由于其良好的膜穿透性、與脫氧胞苷激活酶更強(qiáng)的親和力以及細(xì)胞內(nèi)更長的滯留時間,一直顯示較好的抗癌活性。研究證實(shí)GC方案治療晚期NSCLC的臨床療效明顯優(yōu)于舊方案,且毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于舊方案。但目前仍缺乏全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)GC方案與其它新藥聯(lián)合鉑

7、類雙藥方案相比是否具有優(yōu)越性。
　　 目的
　　 本研究擬通過Meta分析,將GC方案與其它常用的第三代含鉑雙藥化療方案相比較,同時納入新的已報道的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT),選用OS、PFS、ORR、DCR和毒副反應(yīng)發(fā)生率為療效和安全性的評價指標(biāo),全面評價GC方案治療晚期NSCLC的療效及毒副作用；旨在探索GC方案治療晚期NSCLC的優(yōu)越性,為選擇和制定個體化的NSCLC化療方案提供依據(jù)。
　　 研究方法

8、>　　 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)肺癌研究組推薦的檢索策略,以“non-small cell lungcarcinoma”,“NSCLC”,“clinical trial”,“randomized trial,”“gemcitabine”,“vinorelbine”,“docetaxel”,“paclitaxel”,and“third-generation”為英文主要檢索詞,電子檢索CENTRAL/CCTR(Cochrane centr

9、al register of controlled trials)(Issue 4,2009)、Embase(1980-2009)、Medline(1980-2009)、ASCO(Proceedings of American
　　 Society of Clinical Oncology)(1996-2009)和ESMO(Proceedings of European Societyof Medical Oncology)(1

10、998-2008)等外文數(shù)據(jù)庫；以“諾維本、長春瑞濱、去甲長春花堿、吉西他濱、健擇、澤菲、紫杉醇、紫素、泰素、多西紫杉醇、泰索帝、多帕菲、艾素、順鉑、卡鉑、非小細(xì)胞肺癌”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫-CBM(1980-2009)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫-CNKI(1980-2009)等中文數(shù)據(jù)庫；并通過參考文獻(xiàn)查找相關(guān)文獻(xiàn)。
　　 按統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選文獻(xiàn)后,按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.6推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價

11、納入研究的質(zhì)量,提取質(zhì)量合格的文獻(xiàn)中相關(guān)數(shù)據(jù),以O(shè)S、PFS、ORR、DCR和毒副反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局測量指標(biāo),利用STATA10.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。并采用進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析評價結(jié)果穩(wěn)定性和可靠性。
　　 研究結(jié)果
　　 共計(jì)納入17項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究。結(jié)果顯示與其它含鉑聯(lián)合雙藥方案相比,盡管GC方案治療晚期NSCLC在降低總體死亡風(fēng)險方面,差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性(HR 0.95,95％CI:0

12、.89-1.02)；但1、2、3年生存率(RR1 year=1.09,95％CI:1.01-1.19)、(RR2 year=1.25,95％CI:1.04-1.52)、(RR3 year=1.64,95％CI:1.14-2.36),中位生存期(9.7月vs 9.3月)均優(yōu)于其它方案,1年生存絕對受益率為1.9％。同時,GC方案延長了疾病無進(jìn)展生存期(4.9月vs 4.2月),降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(HR 0.92,95％CI:0.86-0.

13、98),1年疾病無進(jìn)展生存的絕對受益率為1.7％。
　　 此外,鉑類聯(lián)合吉西他濱方案(GC方案)或其它新化療藥物的ORR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.02,95％CI:0.92-1.12)；但在疾病控制方面GC方案明顯優(yōu)于其它方案(RR=1.07,95％CI:1.01-1.17),特別是VC方案(RR=1.09,95％CI:1.01-1.17)。
　　 在毒副反應(yīng)方面,除Ⅲ度以上血小板減少和貧血的發(fā)生率明顯高于鉑類聯(lián)合其它新藥

14、組外,GC方案的主要特點(diǎn)是:血液系統(tǒng)的Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞下降、胃腸道腹瀉、便秘、靜脈炎等注射部位局部反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于鉑類聯(lián)合其它新藥組；而胃腸道惡心、嘔吐的發(fā)生率則與鉑類聯(lián)合其它新藥組無明顯差異；此外,在腎臟毒性、肝臟毒性、心血管毒性、周圍神經(jīng)毒性、禿發(fā)、勞累、關(guān)節(jié)疼痛、肌痛等不良反應(yīng)方面,患者均顯示了良好的耐受性。
　　 結(jié) 論
　　 第三代化療藥物含鉑雙藥方案治療晚期NSCLC時,GC方案與其它第三代含鉑雙藥方案