硫酸頭孢匹羅合成及反應(yīng)條件的優(yōu)化.pdf

1、硫酸頭孢匹羅(Cefpirome Sulfate)是第四代頭孢菌素類抗生素，該藥由德國(guó)Hoechst公司研制，于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，后相繼在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)銷售。目前已在全球近20個(gè)國(guó)家上市。德國(guó)安萬特制藥股份有限公司2001年獲硫酸頭孢匹羅靜脈注射劑(商品名：派新)的行政保護(hù)權(quán)，2004年4月26日終止行政保護(hù)。
　　 硫酸頭孢匹羅化學(xué)名為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2

2、-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽。硫酸頭孢匹羅己經(jīng)成功地應(yīng)用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染，但其更適用于嚴(yán)重的獲得性感染。
　　 本文以7-ACA為起始原料，參考文獻(xiàn)報(bào)道的2種合成路線，對(duì)各種方法進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)嘗試?？偨Y(jié)各種反應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)，最終確定了頭孢噻肟酸法合成路線，即先與M

3、AEM活性酯進(jìn)行7位?；深^孢噻肟酸；然后，在三甲基碘硅烷作用，采用“一鍋法”與環(huán)戊烯并吡啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)純化結(jié)晶得到頭孢匹羅二氫碘酸鹽；選用新型離子交換樹脂進(jìn)行轉(zhuǎn)鹽反應(yīng)獲得硫酸頭孢匹羅。經(jīng)過對(duì)中間反應(yīng)過程的控制與優(yōu)化，進(jìn)一步提高了頭孢匹羅收率和質(zhì)量，總收率達(dá)到60[％]。
　　 本文針對(duì)三甲基碘硅烷水解敏感性和光敏性，采用現(xiàn)用現(xiàn)制的方法，減少因?yàn)閮?chǔ)存運(yùn)輸造成的活化性能的降低，保證了三甲基碘硅烷的活化性能，為實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定控制打下

4、了基礎(chǔ)。在中間控制方面結(jié)合高效液相色譜監(jiān)控頭孢匹羅的合成過程，并就頭孢匹羅的純化過程，進(jìn)行了重要革新，采用直接醇酸結(jié)晶法得到頭孢匹羅二氫碘酸鹽，避免了昂貴試劑KI的使用，減少了原料浪費(fèi)。另外對(duì)轉(zhuǎn)鹽過程的離子交換樹脂進(jìn)行了篩選，并對(duì)樹脂用量進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)采用乙醇為結(jié)晶溶劑保證了硫酸質(zhì)量和收率。
　　 本文對(duì)硫酸頭孢匹羅成品進(jìn)行了質(zhì)量和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。按照新藥標(biāo)準(zhǔn)對(duì)硫酸頭孢匹羅的含量、比旋、色級(jí)、吸收系數(shù)、相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，質(zhì)量結(jié)果符合