含雜原子功能基的新型核苷磷脂（酯）綴合物的合成方法與活性研究.pdf

1、我們?cè)O(shè)計(jì)了一系列含雜原子功能基的新型替加氟磷脂(酯)綴合物,以期得到一種高效、低毒的癌癥化療劑,目前核苷磷脂(酯)綴合物中功能基的引入存在合成路線長(zhǎng)、產(chǎn)率低等不足,我們通過(guò)對(duì)1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷及環(huán)甘油磷脂綴合物的開(kāi)環(huán)成功實(shí)現(xiàn)了功能基的引入.首先以便宜易得的鄰苯二甲酰亞胺乙醇為起始原料,合成了2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(1)、2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-4-十六烷氧亞甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷

2、雜環(huán)戊烷(9),并以之為模型化合物,就雜原子功能基的親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)的選擇性、反應(yīng)條件等進(jìn)行了初步探討.室溫條件下,疊氮化鈉在丙酮/水混合溶劑中,二苯二硒酚/硼氫化鈉在無(wú)水乙醇中均能順利和化合物(1)反應(yīng)分別得到O-2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-O-2-疊氮乙基硫代磷酸酯(3)、O-2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(5).同樣是在室溫條件,對(duì)甲苯硫酚/氫氧化鉀在異丙醇/水混合溶劑中也能順利實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物(9)的選擇性開(kāi)環(huán)得s

3、n-1-十六烷氧基-3-對(duì)甲苯硫基-2-硫代磷脂酰鄰苯二甲酰亞胺乙醇(11).上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明親核能力強(qiáng)的軟堿能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元的選擇性開(kāi)環(huán),同時(shí)該類反應(yīng)具有條件溫和、產(chǎn)率高、易分離提純等優(yōu)點(diǎn).在上述模板反應(yīng)的基礎(chǔ)上,利用苯硒負(fù)離子分別對(duì)2-(N<'3>-替加氟)乙基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(6)、2-(N<'3>-替加氟)乙基-4-十六烷氧亞甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(12)進(jìn)行親核

4、開(kāi)環(huán)成功地合成了O-2-(N3-替加氟)乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(8)和sn-1-十六烷氧基-3-苯硒基-2-硫代磷脂酰羥乙基替加氟(14).對(duì)甲苯硫負(fù)離子和化合物(12)反應(yīng)則得到了sn-1-十六烷氧基-3-對(duì)甲苯硫基-2-硫代磷脂酰羥乙基替加氟(13).所得目標(biāo)分子(8)、(13)、(14)結(jié)構(gòu)新穎,理化性質(zhì)較相應(yīng)的替加氟硫代環(huán)甘油磷脂(酯)綴合物有了很大的改善,既具有親水性又具有親脂性,可望具有高的生物利用率.利用MTT