11-苯胺-環(huán)胺取代白葉藤堿衍生物的設(shè)計合成及其作為DNA嵌插劑的研究.pdf

1、許多抗腫瘤藥物小分子以DNA作為靶點(diǎn)，通過鍵合作用進(jìn)而影響DNA的復(fù)制、表達(dá)和轉(zhuǎn)錄以發(fā)揮其抗腫瘤藥效。因此，探討藥物小分子與DNA的相互作用，對高效低毒抗癌藥物的設(shè)計、藥物篩選和闡明抗腫瘤作用機(jī)理等方面都有重要的意義。
　　 白葉藤堿(Cryptolepine)最早從西非抗瘧疾草藥Cryptolepis sanguinolenta（Periplocaceae）中分離得到，是一種重要的吲哚喹啉類生物堿，該化合物及其衍生物具有廣泛的

2、生物活性。研究證明，白葉藤堿鹽酸鹽能以非對稱方式嵌入到雙螺旋DNA中，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性。9-苯胺取代吖啶衍生物安吖啶(Amsacrine)，它是人工合成的廣泛用于臨床的DNA嵌入劑，在許多國家作為抗急性白血病和惡性淋巴瘤的藥物使用。白葉藤堿與安吖啶母體共同含有喹啉環(huán)。因此，本文的設(shè)計思路參考安吖啶的改造策略，以白葉藤堿為出發(fā)點(diǎn)，從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)融合、修飾，具體步驟為:一、依據(jù)生物電子等排體原則，用O原子替代白葉藤堿母體的NH，設(shè)

3、計了5-N-甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉母體;二、在苯并呋喃喹啉環(huán)11-位引入不同取代基的芳香苯胺衍生物得到11-苯胺取代衍生物;三、進(jìn)一步改變?nèi)〈念愋?，選用脂肪環(huán)胺替代芳香胺，設(shè)計11-脂肪環(huán)胺衍生物。其主要工作內(nèi)容為:
　　 (1)設(shè)計合成了11-苯胺取代白葉藤堿衍生物4a-w;
　　 (2)設(shè)計合成了11-環(huán)胺取代白葉藤堿衍生物5a-k;
　　 (3)運(yùn)用紫外光譜法研究衍生物4a-w與小牛胸腺DNA的

4、相互作用;
　　 (4)運(yùn)用紫外光譜法研究衍生物5a-k與小牛胸腺DNA的相互作用;
　　 (5)運(yùn)用Surflex-dock方法模擬了衍生物4a-w與雙鏈DNA的作用模式;
　　 (6)運(yùn)用Surflex-dock方法模擬了衍生物5a-k與雙鏈DNA的作用模式。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果為:①衍生物與DNA的相互作用主要通過嵌插結(jié)合完成，作用力主要是π-π堆積和靜電作用，且結(jié)合能力均大于安吖啶。②11-苯胺取代白

5、葉藤堿衍生物4a-w與DNA的結(jié)合能力強(qiáng)于11-環(huán)胺取代衍生物5a-k。③苯胺配體取代基的類型及位置是影響衍生物與DNA相互作用強(qiáng)弱的重要因素，衍生物4a-w與DNA的結(jié)合能力大小為:苯胺4位取代衍生物＞2位取代衍生物;供電子基取代＞吸電子基取代;當(dāng)苯胺為多取代時，2位取代基的引入會降低衍生物與DNA之間的作用力。④11-環(huán)胺取代衍生物5a-k中當(dāng)環(huán)胺為哌嗪類似物時，哌嗪末端取代基為空間位阻較大的支鏈時，會使衍生物與DNA的結(jié)合能力減弱