抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化及一類GSk-3抑制劑的合成、活性研究.pdf

1、本論文由以下兩部分組成:
　?、?抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化
　?、?一類GSK-3抑制劑的合成、活性研究
　　第一部分:隨著人們健康認(rèn)識(shí)的不斷提高，越來越多的人開始關(guān)注一些以前被忽視的熱帶疾病(Neglected Tropical Diseases，NTDs)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，每年由這些被忽視的熱帶疾病所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，瘧疾，肺結(jié)核等疾病所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相當(dāng)。作為被忽視

2、的熱帶疾病的重要成員之一，血吸蟲病是一種公認(rèn)的世界范圍內(nèi)的慢性寄生蟲傳染病，尤其是在熱帶和亞熱帶地區(qū)。全球約有超過兩億人感染血吸蟲病，有超過六億人處在被感染的邊緣。目前形勢(shì)不容樂觀，而且臨床上能夠治療所有種類血吸蟲病的藥物只有一種——吡喹酮(PZQ)。自上世紀(jì)七十年代引入吡喹酮用以治療血吸蟲病以來，吡喹酮就在不斷經(jīng)受耐藥性的考驗(yàn)，并且有報(bào)道表示，實(shí)驗(yàn)室已分離得到耐藥性血吸蟲，而目前為止針對(duì)血吸蟲病除了吡喹酮外沒有其它備用藥物是非常可怕的

3、。吡喹酮對(duì)血吸蟲成蟲有很好的殺滅作用，但是它有一個(gè)致命的缺陷，那就是吡喹酮對(duì)血吸蟲童蟲活性很差，這可能就是它一直以來不能根治血吸蟲病的根本原因。由于吡喹酮的作用機(jī)制尚不明確，因此很難合理設(shè)計(jì)出具有抗血吸蟲活性的藥物分子。
　　本實(shí)驗(yàn)室在大量前期工作的基礎(chǔ)上，篩選得到一個(gè)抗血吸蟲病候選藥物。論文通過對(duì)候選藥物P96的合成方法進(jìn)行工藝優(yōu)化，從而達(dá)到降低成本，減少排污的目的。
　　第二部分:糖原合成激酶3(GSK-3)最初僅被作為

4、糖原代謝途徑中的重要酶，隨著人們對(duì)它認(rèn)識(shí)的不斷加深，發(fā)現(xiàn)該酶還可以調(diào)節(jié)一系列的細(xì)胞功能。糖原合成激酶有兩種亞型，GSK-3α和GSK-3β。一些小分子化合物能夠有效抑制GSK-3β的活性，從而展現(xiàn)出很廣泛的臨床應(yīng)用前景，例如治療神經(jīng)退行性疾病，Ⅱ型糖尿病，哮喘，癌癥，慢性炎癥等一系列疾病。
　　目前已經(jīng)有很多關(guān)于GSK-3在各種疾病分子信號(hào)通路中作用的報(bào)道，本論文重點(diǎn)關(guān)注一類新的GSK-3抑制劑骨架，為了增加分子多樣性及其活性，在