3,5-二取代吡唑類疼痛抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥主要分為兩大類，即阿片類受體激動(dòng)劑和環(huán)氧合酶抑制劑。但是，阿片類受體激動(dòng)劑有很多副作用，例如嗎啡具有成癮性、易耐受以及呼吸抑制等副作用；而環(huán)氧合酶抑制劑對(duì)于炎性疼痛有較好的治療，但并不能覆蓋所有的疼痛。因此，尋找新的鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)以及相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥物，減少這些副作用對(duì)于鎮(zhèn)痛研究有著非常重要的意義?，F(xiàn)在有多種新的潛在的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中研究的比較多的有瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1(TRPV1)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluT）。TRPV

2、1是一種存在于脊髓背根神經(jīng)節(jié)和腦三叉神經(jīng)節(jié)的初級(jí)感覺神經(jīng)元的一種非選擇性的陽離子通道蛋白。當(dāng)受到炎性介質(zhì)的刺激時(shí)，使TRPV1被磷酸化被激活。伴隨著離子通道被打開，導(dǎo)致疼痛信號(hào)的傳輸。因此，TRPV1是非常有前途的新型鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。GluT是位于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入神經(jīng)元中的高親和性的鈉依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。當(dāng)受到傷害性刺激時(shí)，GluT被激活導(dǎo)致谷氨酸釋放到外周和脊髓灰質(zhì)后角中以及中樞的敏化。因此，GluT也是非常有前途的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。

3、r>　　在當(dāng)今的研究中，許多有效的新型鎮(zhèn)痛化合物被設(shè)計(jì)并合成。本研究選取TRPV1作為鎮(zhèn)痛活性的生物靶標(biāo)，利用SYBYL軟件的分子對(duì)接與虛擬篩選的方法進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。首先選取一系列的已知TRPV1抑制劑與TRPV1蛋白進(jìn)行分子對(duì)接以建立TRPV1蛋白和小分子的相互作用模型。并利用該模型對(duì)預(yù)先設(shè)計(jì)好的虛擬化合物進(jìn)行虛擬篩選，選取打分較高的化合物系列。結(jié)果我們選出了4種母核的3,5二取代的吡唑類衍生物。隨后，我們合成了以4個(gè)母核為基礎(chǔ)20個(gè)化