新型萊啉系列近紅外光熱納米藥物的制備與腫瘤診療研究.pdf

1、近紅外光激活的光熱治療可以有效彌補傳統(tǒng)癌癥治療手段的不足。但是目前常用的近紅外有機光熱分子（如菁類、卟啉類等）的光穩(wěn)定性差,光降解會嚴重影響材料的光熱轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性。因此,開發(fā)一種兼具穩(wěn)定化學結(jié)構(gòu)和較高光熱轉(zhuǎn)化效率的近紅外有機納米試劑,將有效提高腫瘤治療的效率及醫(yī)學安全性。萊啉(Rylene)系列化合物是一類重要的有機染料,這類化合物的物理性能優(yōu)異、化學性質(zhì)穩(wěn)定,在可見光-近紅外區(qū)域范圍(Vis-NIR,波段范圍:400-1100nm)具有

2、較高的消光系數(shù),高度可調(diào)控的光學性質(zhì),以及酸堿、強光、高熱穩(wěn)定性。萊啉化合物是優(yōu)良的光學分子,在光電領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注和深入的研究。但是由于其剛性平面的分子結(jié)構(gòu),其在極性生物溶劑中表現(xiàn)出很低的溶解度,這一缺陷嚴重限制了萊啉系列化合物在生命醫(yī)學領(lǐng)域,尤其是癌癥精確診療的應(yīng)用。在此,本論文設(shè)計并合成了一系列高度水溶性近紅外萊啉系列大分子（基于PDI、TDI和QDI分子核）,通過超分子自組裝技術(shù)得到一系列光熱納米藥物,重點研究了材料的光診

3、療（光聲成像和光熱治療）性質(zhì),并進一步評價了這類新型光熱試劑的癌癥治療效果及生物安全性。
　　首先,分別通過在PDI分子內(nèi)構(gòu)建“推-拉”電子結(jié)構(gòu)和拓展PMI分子的π-共軛度(TDI、QDI),得到了三種具有近紅外光吸收特點的萊啉分子“核”。為了提高萊啉分子的水溶性和生物安全性,通過化學修飾和ATRP聚合方法,在三種分子“核”周圍分別引入了不同拓撲結(jié)構(gòu)的水溶性大分子“外殼”,并通過NMR、GPC和MALDI-TOF-MS等表征手段確

4、定了大分子精確的化學結(jié)構(gòu)。這一系列“核-殼”拓撲結(jié)構(gòu)的大分子具有明顯的雙親性質(zhì),在π-π作用力、氫鍵和靜電等驅(qū)動力下,大分子可以在水溶液中自組裝成為實心超分子納米膠束。通過透射電子顯微鏡(TEM)觀測和動態(tài)光散射(DLS)測試表征進一步確定了納米膠束結(jié)構(gòu)和尺寸,即外圍親水性大分子包裹聚集的萊啉分子內(nèi)核。組裝后的納米膠束結(jié)構(gòu)不僅提高了萊啉分子的極性溶劑穩(wěn)定性、生物相容性,還增加了萊啉分子間振動交換能量幾率,使光熱效果顯著增強。
　　

5、其次,重點研究萊啉化合物的光學性質(zhì)和光熱轉(zhuǎn)化能力。實驗表明,隨著π-共軛度的延長,基于PDI、TDI和QDI的三種萊啉大分子的特征吸收光譜逐漸紅移,分別在630nm、690nm和780nm處表現(xiàn)出強烈的光吸收能力;在對應(yīng)激光輻射下,三種納米藥物在水溶液中均表現(xiàn)出顯著的光熱效應(yīng),且光熱轉(zhuǎn)化效率隨著π-共軛度延長而明顯提高;而且在經(jīng)歷多次激光輻射后,萊啉光熱納米藥物的光吸收能力和光熱轉(zhuǎn)化能力均基本沒有下降,表現(xiàn)出超高的光熱穩(wěn)定性。
　

6、　利用其優(yōu)異的光熱效應(yīng),萊啉光熱納米藥物分別在假體和活體水平表現(xiàn)出高性能光聲成像能力。在假體水平,萊啉光熱納米藥物發(fā)射出穩(wěn)定的特征光聲信號及良好的造影效果;在活體水平,將萊啉光熱納米藥物靜脈注射入負瘤小鼠體內(nèi),研究其在腫瘤組織處的成像能力和藥物代謝過程。通過腫瘤病灶不同時間點的光聲信號監(jiān)測,最終確定了藥物最佳富集時間以及高分辨的腫瘤影像。由此我們初步得出定論,萊啉化合物可以作為一類新型光聲造影劑應(yīng)用于腫瘤影像診斷領(lǐng)域。
　　最后,

7、我們在細胞和活體水平重點評價了萊啉光熱納米藥物的生物安全性和腫瘤光熱治療效果。由于其穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)和外圍生物相容性大分子“殼”層包覆,萊啉光熱納米藥物在不同細胞系及健康小鼠(BALB/C)的臟器和血液中,均沒有表現(xiàn)出明顯的生物毒性,表現(xiàn)出較高的藥物安全性。在激光輻射下,強烈的光熱效應(yīng)可以快速地殺死小鼠皮下的惡性腫瘤組織。在藥物代謝動力學指導下,經(jīng)過萊啉納米藥物光熱治療后的小鼠腫瘤逐步消退至痊愈,表皮損傷恢復。萊啉系納米藥物在保證生物安全

8、性的同時具有良好的光熱抗腫瘤治療效果。因此,萊啉系列化合物作為超穩(wěn)定、高性能光熱試劑,在光聲成像和光熱治療等生命醫(yī)學領(lǐng)域具有較高的應(yīng)用價值。
　　綜上,本論文制備的萊啉光熱納米藥物具有以下三個特點:1）穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)和高生物相容性,這是生物醫(yī)用光熱材料須具備的基本性質(zhì);2）近紅外吸收能力及較高的光熱轉(zhuǎn)化效率,可以有效降低藥物使用劑量和激光輻射對生物體帶來的二次損害;3）優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性,確保使用過程中性能穩(wěn)定,避免藥物在體內(nèi)分解帶