羥乙基淀粉基多西紫杉醇藥物合成及釋藥行為研究.pdf

1、多西紫杉醇（DTX）是一種治療多種癌癥的重要藥物。由于其水溶性較差，常常需要添加表面活性劑，如Tween-80等使其能增溶在水性體系中，但這種制劑往往給病人帶來強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)和痛苦。為了解決這個(gè)問題，人們研制和開發(fā)了各種載藥系統(tǒng)，例如高分子鍵合藥、脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒（包括聚合物膠束和聚合物囊泡等）、納米乳劑等。通過這些載體對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行包覆或修飾，提高了DTX在水性體系中的穩(wěn)定性，并可降低其副作用。
　　天然多糖是一類天然大

2、分子，具有良好的生物相容性和生物降解性。以這類多糖聚合物為基構(gòu)建的納米載藥系統(tǒng)，在負(fù)載脂溶性藥物方面具有極大的應(yīng)用前景。然而，這類多糖大分子通常具有較差的水溶性，例如殼聚糖只能在酸性條件下溶解，而纖維素在水和一般溶劑中都不能溶解。為提高多糖基納米載藥系統(tǒng)的水分散性，一般做法是采用聚乙二醇（PEG）對(duì)多糖基納米粒表面進(jìn)行親水改性，以改善其在水性體系中的穩(wěn)定性。同時(shí)，經(jīng)PEG修飾的納米粒能避免體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別和攝取，顯著提高藥物載體

3、在血液中的循環(huán)時(shí)間。然而，這種PEG的修飾作用往往也造成細(xì)胞攝取的減少和胞內(nèi)釋放的降低，即“PEG-dilemma”現(xiàn)象。另外，由于PEG本身并不能降解，長期大量的使用也會(huì)造成某些副作用，例如PEG在溶酶體內(nèi)的累積會(huì)影響溶酶體酶的活性。
　　羥乙基淀粉（HES）是高分支支鏈淀粉經(jīng)酸水解，并與環(huán)氧乙烷反應(yīng)（羥乙基化）的產(chǎn)物。淀粉羥乙基化后不僅改善了水溶性，也顯著提高了淀粉在體內(nèi)的半衰期。目前HES常用于血漿代用品，也是治療低血容量和

4、休克的首選藥物。HES具有良好的生物安全性。人體內(nèi)每天使用的最大劑量可高達(dá)1.2 g/kg，且沒有副作用，并可在體內(nèi)降解通過腎臟排出。目前關(guān)于羥乙基淀粉的藥物載體研究較少，尤其是負(fù)載脂溶性藥物的載藥系統(tǒng)尚未見報(bào)道。
　　本文以羥乙基淀粉為基，充分利用羥乙基淀粉的親水性，構(gòu)建了兩種負(fù)載DTX的藥物載體，為羥乙基淀粉開拓了新的應(yīng)用領(lǐng)域。同時(shí)也提供了一種非PEG化親水修飾納米粒的新途徑。本文的具體工作包括如下幾個(gè)方面：
　?。?）

5、采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺/二甲氨基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽（EDC/DPTS）的方法，合成了羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯(lián)化合物（HES-DTX）。通過核磁共振波譜（NMR）和紅外光譜（FT-IR）驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)。考察了HES-DTX的體外釋藥行為。結(jié)果表明HES-DTX具有顯著的緩釋效應(yīng)，并具有酶控制藥物釋放的特性。
　?。?）考察了HES-DTX體內(nèi)輸送的可能性。在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，在靜脈給藥后，HES

6、-DTX藥代動(dòng)力學(xué)曲線下面積AUC(0→∞)是游離多西紫杉醇溶液的4倍。消除半衰期t1/2β是游離多西紫杉醇溶液的4.1倍。這說明HES-DTX具有良好體內(nèi)長循環(huán)特性。以 Balb/c小鼠皮下移植小鼠乳腺癌細(xì)胞 EMT-6為模型，評(píng)價(jià)了HES-DTX偶聯(lián)化合物對(duì)于腫瘤的抑制作用。結(jié)果表明，與游離的DTX相比，HES-DTX組對(duì)荷瘤小鼠的腫瘤生長具有明顯增強(qiáng)的抑制效果，并且不會(huì)引起小鼠體重的降低，對(duì)小鼠肝腎功能無影響，故減輕了多西紫杉醇引

7、起的不良反應(yīng)。
　　（3）通過丙交酯的開環(huán)聚合，合成一系列不同聚乳酸（PLA）鏈長的接枝羥乙基淀粉的兩親性聚合物（HES-g-PLA）。采用NMR、FT-IR、動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了表征。通過自乳化溶劑擴(kuò)散法，這種兩親性接枝共聚物能夠在水中自組裝形成尺寸均一的納米膠束。粒徑范圍在65～130nm之間，并且隨著PLA鏈長的增加，粒徑逐漸減小。其臨界膠束濃度（CMC）很低，且隨著PLA鏈長的