新型樹枝狀大分子的高效合成及其抗癌活性研究.pdf

1、樹枝狀大分子是一類具有樹枝狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的大分子材料。不同于傳統(tǒng)的線性高分子，樹枝狀大分子具有精確的分子結(jié)構(gòu)、完美的空間幾何對稱、大量的表面官能團(tuán)和內(nèi)部空腔、可控的納米尺寸和分子量等特點。這些特點使得樹枝狀大分子成為一類重要的藥物、基因以及診斷試劑的輸送載體。但是當(dāng)前的研究結(jié)果還遠(yuǎn)不能滿足臨床應(yīng)用需求，其作為藥物或基因載體時存在輸送或轉(zhuǎn)染效率不高、體內(nèi)毒性較大等問題。此外，目前絕大多數(shù)樹枝狀大分子還普遍存在制備效率低、提純繁瑣的缺點。

2、>　　針對這些問題，本論文利用多種高效點擊反應(yīng)，設(shè)計了多對正交的單體對，實現(xiàn)了多種新型樹枝狀大分子的快速高效合成，初步闡述了樹枝狀大分子結(jié)構(gòu)-性質(zhì)之間的關(guān)系。同時不以樹枝狀大分子作為載體材料，直接研究了樹枝狀大分子自身的治療活性，特別是抗腫瘤活性;系統(tǒng)研究了這類樹枝狀大分子的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)急性與亞急性毒性;對這類樹枝狀大分子的藥理學(xué)行為進(jìn)行了初步的探討。
　　本論文第一章簡要介紹了樹枝狀大分子結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)，著重闡述了樹枝

3、狀大分子合成方法的發(fā)展及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，同時簡單地介紹了銅元素在癌癥發(fā)展各個階段的作用以及銅相關(guān)的治療方法，并大致闡述了本論文的設(shè)計思想和主要研究工作。
　　第二章利用異硫氰酸酯-氨基偶聯(lián)反應(yīng)和巰基-Michael加成反應(yīng)，設(shè)計了三種異硫氰酸酯單體（BMAITC、BMITC和BMTU-ITC），并均以半胱胺為配對單體，高效快速地制備了聚酰基硫脲（PATU）、聚硫脲(PTU)以及聚雙硫脲(PDTU)樹枝狀大分子，并利用1H-

4、NMR、13C-NMR、FT-IR、MALDI-TOF MS以及GPC等多種分析表征手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)表征。研究了這三種樹枝狀大分子的自發(fā)熒光、金屬離子絡(luò)合等性質(zhì)，探討了樹枝狀大分子的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系，特別是結(jié)構(gòu)與銅離子絡(luò)合性質(zhì)之間的關(guān)系。這為研究這些樹枝狀大分子自身的抗腫瘤活性提供了理論基礎(chǔ)。
　　第三章對PATU和PTU樹枝狀大分子，特別是聚乙二醇化的第四代PATU樹枝狀大分子（PATU-PEG）的藥學(xué)價值進(jìn)行了評價，其中主要

5、研究了PATU-PEG的體內(nèi)外毒性、抗腫瘤活性以及抗腫瘤轉(zhuǎn)移能力，并初步闡述了其藥代動力學(xué)、體內(nèi)分布和部分藥理學(xué)特征。結(jié)果表明，PATU-PEG具有極低的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)急性和亞急性毒性（小鼠靜注半數(shù)致死劑量＞1 g/kg），但是卻能夠高效的抑制體內(nèi)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移;其抗腫瘤活性源于其體內(nèi)降銅作用以及降ROS作用導(dǎo)致的抗血管新生和腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用。與已報道的基于細(xì)胞殺傷作用的抗癌聚合物藥物相比，這種樹枝狀大分子是第一種通過非細(xì)胞毒方

6、式發(fā)揮抗腫瘤活性的合成高分子。在幾乎無副作用的情況下，這種樹枝狀大分子甚至表現(xiàn)出高于臨床用化療藥物的治療效果。
　　第四章同樣利用異硫氯酸酯-氨基偶聯(lián)反應(yīng)和巰基-Michael加成反應(yīng)，并將二硫代氨甲酸酯基團(tuán)引入異硫氰酸酯單體的設(shè)計中，得到了BMDTC-Et-ITC、BMDTC-Bu-ITC和BMTU-Bu-ITC三種單體，并以半胱胺為配對單體，高效快速地制備了聚二硫代氨基甲酸酯-聚硫脲（PDTCETU和PDTCBTU）以及聚雙硫

7、脲(PTUBTU)樹枝狀大分子，并利用1H-NMR和GPC等分析表征手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。研究了這三種樹枝狀大分子的自發(fā)熒光、金屬離子絡(luò)合等性質(zhì)，探討了二硫代氨基甲酸酯基團(tuán)與硫脲基團(tuán)對樹枝狀大分子的性質(zhì)的影響。研究了銅離子對這幾類樹枝狀大分子的體外細(xì)胞毒性的影響。
　　第五章利用乙烯磺酸酯-氨基加成和甲基丙烯酸酯基-巰基加成這兩種Michael加成反應(yīng)，設(shè)計了具有反應(yīng)動力學(xué)選擇性的單體對BMAVS和半胱胺，通過一鍋法高效快速地制備