蠅類體內(nèi)谷氨酸受體與阿維菌素類藥物相互作用的理論研究.pdf

1、阿維菌素類藥物具有高效和低毒性，因此被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)殺蟲。但隨著此類藥物的濫用，潛在的危害逐一顯現(xiàn)。如昆蟲抗藥性逐漸增強(qiáng)導(dǎo)致阿維菌素類藥物藥效逐漸降低，因此快速設(shè)計(jì)高效的阿維菌素類的新型衍生物成為科學(xué)家們的奮斗目標(biāo)。新型藥物設(shè)計(jì)必須基于明確的藥物作用機(jī)理，農(nóng)業(yè)害蟲體內(nèi)的谷氨酸受體通常被認(rèn)定為阿維菌素類藥物的靶蛋白。本文旨在分子水平揭示阿維菌素類藥物與蠅類谷氨酸受體相互作用的機(jī)制，從而為新型阿維菌素衍生物設(shè)計(jì)奠定理論基礎(chǔ)。
　　該研

2、究以蛋白數(shù)據(jù)庫中秀麗隱桿線蟲3RHW為模板同源模建了五種果蠅的α型谷氨酸受體(F、B、C、D、A)和一種家蠅或銅綠蠅α型谷氨酸受體，并通過拉氏圖及主鏈和側(cè)鏈圖對上述七種受體進(jìn)行了評估，由拉氏圖可知:所有的谷氨酸受體在合理區(qū)域分布的氨基酸殘基比值都高于標(biāo)準(zhǔn)要求90％，而主、側(cè)鏈評估結(jié)果顯示所得受體的結(jié)構(gòu)與解析蛋白結(jié)構(gòu)相近。這說明此次構(gòu)建的受體蛋白結(jié)構(gòu)合理，可用于接下來的分子對接實(shí)驗(yàn)。
　　然后本研究利用Sybyl1.1軟件中的Sur

3、flex-Dock模塊分別與阿維菌素，伊維菌素，道拉菌素和米爾被霉菌素進(jìn)行分子對接研究。結(jié)果顯示:(1)四種藥物與果蠅體內(nèi)五種α型谷氨酸受體的毒性大小順序?yàn)?阿維菌素:F＞C＞B＞D＞A，伊維菌素:C＞F＞B＞D＞A，道拉菌素:F＞C＞B＞D＞A，米爾倍霉菌素:D＞C＞F＞B＞A;(2)四種藥物與果蠅、家蠅和銅綠蠅毒性的結(jié)果:四種藥物對果蠅、家蠅和銅綠蠅的毒性大小一致，均為阿維菌素＞道拉菌素＞伊維菌素＞米爾倍霉菌素，而且四種藥物對于果蠅

4、、家蠅與銅綠蠅來說，都是與阿維菌素的親和力最強(qiáng)。其中果蠅體內(nèi)的α谷氨酸受體與阿維菌素作用的自由能為-7.618Kcalmol-1，與道拉菌素為-7.427Kcal mol-1，與伊維菌素為-6.311Kcal mol-1，與米爾被霉菌素-5.883Kcal mol-1，這與四種藥物中，阿維菌素在果蠅體內(nèi)的毒性最高的實(shí)驗(yàn)結(jié)論相吻合;家蠅體內(nèi)的α谷氨酸受體與阿維菌素作用的自由能為-6.738Kcal mol-1、與道拉菌素為-5.363Kc

5、al mol-1、與伊維菌素為-4.356Kcal mol-1、與米爾被霉菌素為-3.867Kcal mol-1;銅綠蠅體內(nèi)的α谷氨酸受體與阿維菌素作用的自由能為-5.459Kcal mol-1，與道拉菌素為-4.138Kcal mol-1，與伊維菌素為-3.852Kcal mol-1，與米爾被霉菌素為-3.389Kcal mol-1。(3)果蠅、家蠅和銅綠蠅與四種藥物相互作用強(qiáng)弱順序均是:果蠅＞家蠅＞銅綠蠅。
　　簡而言之，同一