含炔基手性釕(Ⅱ)配合物的合成、表征及其誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制.pdf

1、手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物作為一種潛在化療藥物一直是人們研究的一類重要的金屬配合物，大量的實驗證實這一類化合物對腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，并且在體外可以與各種核酸序列以插入、溝槽、靜電模式結(jié)合。近年來，手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物作為抗腫瘤藥物已取得了突破性的進(jìn)展，不但大量的結(jié)構(gòu)改構(gòu)手性化合物被報道，并且其具體的作用機(jī)制也進(jìn)一步研究表明證實為手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物可以通過介導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，激活線粒體Caspase凋亡通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋

2、亡。然而，手性釕配合物，乃至所有的金屬配合物的跨膜吸收、被腫瘤細(xì)胞吸收量一直是困擾這類化合物進(jìn)一步發(fā)展的障礙；并且隨著蛋白與基因組學(xué)的興起，越來越多的關(guān)鍵靶點開始被人們了解與掌握。本研究課題利用微波輔助合成 Sonogashira反應(yīng)將炔基這一具有獨特電子輸送效應(yīng)的基團(tuán)引入手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物，實現(xiàn)了手性釕(Ⅱ)配合物高效跨膜并且靶向腫瘤細(xì)胞核的目的，進(jìn)一步篩選其抗腫瘤活性并對其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行初步探究。
　　微波輔助Son

3、ogashira偶聯(lián)反應(yīng)是一種在過渡金屬化合物尤其是釕配合物中引入炔基的簡單、高效的方法；手性多吡啶釕(Ⅱ)前體單晶結(jié)構(gòu)顯示空間構(gòu)型差異的手性釕(Ⅱ)前體化合物結(jié)合12個結(jié)晶水和一個對應(yīng)構(gòu)型的酒石酸分子。激光共聚焦分子定位、實施熒光監(jiān)測等手段研究發(fā)現(xiàn)炔基的引入，使手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物快速、高效的被腫瘤細(xì)胞吸收，并且在細(xì)胞核周圍富集。采用MTT方法評價了炔基修飾手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物對MDA-MB-231

4、高轉(zhuǎn)移乳腺癌具有顯著的選擇性與抑制作用，化合物3與化合物4對高轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞的IC50值達(dá)到32.1μg/mL和36.9μg/mL，與陽性對照順鉑的IC5036.8μg/mL相當(dāng)。炔基修飾手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且抑制乳腺癌細(xì)胞遷移，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。這一類化合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡很可能與阻斷miR-21在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，從而引起對下游c-myc、Bcl-2的表達(dá)異常有關(guān)。
　　綜上所述，可以初步推測