降血脂藥物依折麥布的合成工藝研究.pdf

1、依折麥布(Ezetimibe)為德國默克公司與美國先靈葆雅公司聯(lián)合研發(fā)的新型降血脂藥物，是繼他汀類藥物問世15年以來，首次實現(xiàn)了作用機制完全創(chuàng)新的調脂藥物，成為降血脂藥物研究的新的里程碑。2002年11月，該藥在德國和美國首次上市，其降脂效果顯著、毒副作用小，因而迅速在全球90多個國家和地區(qū)得到推廣應用，成為創(chuàng)造經濟效益的重磅炸彈級藥物。該藥化合物專利2014年到期，目前，在我國該品種為化藥3類，對其合成工藝的研究具有重要的學術價值和應

2、用價值。
　　已經報道的有關依折麥布合成研究的文獻很多，其結構由β-內酰胺母環(huán)和S-羥基側鏈兩個結構片段組成，按照母環(huán)和側鏈的不同引入方式，這些文獻可分為兩類:第一類是先合成母環(huán)，然后引入側鏈羥基;第二類是先在主鏈上引入S-羥基側鏈，再環(huán)合成β-內酰胺母環(huán)。第一類的方法普遍具有反應條件苛刻、后處理復雜、原料價格高、產物收率低、反應時間長等不利工業(yè)化的缺陷;第二類方法則具有反應條件溫和、操作簡單易行、短時間高收率等優(yōu)點。本文選擇第二

3、類合成方法，在分析文獻資料的基礎上，設計出依折麥布的合成工藝路線，并對其進行系統(tǒng)的研究，主要工作內容如下:
　　1.依折麥布合成路線探索
　　經過對多條合成路線的實驗研究，得到有進一步研究價值的路線為:以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮為原料，經過不對稱還原引入S-羥基側鏈，后與親核加成得到的亞胺化合物發(fā)生類Mannich反應得到亞胺縮合物，經BSA關環(huán)、TBAF脫保護基、重結

4、晶后得到依折麥布純品。反應總共四步，各步反應條件易于控制，反應收率較高。
　　2.依折麥布合成工藝條件的優(yōu)化
　　在探索獲得的合成路線的基礎上，對各步反應條件進行優(yōu)化。其中，
　　(1)第一步:不對稱還原?？疾炝诉€原劑、溶劑、反應溫度、催化劑等反應條件對結果的影響，最終確定了較佳工藝條件:以CH2Cl2為溶劑，BH3S(CH3)2為手性還原劑，還原劑與催化劑(R)-MeCBS的比例為10mol∶1mol，反應溫度為-5

5、℃，反應時間3h，反應產物蒸去溶劑后直接進行下一步反應。
　　(2)第二步:生成亞胺。通過考察反應影響因素，得到較佳工藝條件為:以仲丁醇為溶劑，對羥基苯甲醛與對氟苯胺的的比例為1mol∶1.03mol，反應溫度為55℃，反應時間為2h。最后，以89.9％的收率得到亞胺中間體。與文獻報道的方法相比，溶劑、物料配比及溫度的變化使收率較文獻提高了3％。
　　(3)第三步:加成。此步反應是得到目標物最關鍵的步驟，經優(yōu)化得到其較佳工藝

6、條件為:反應溫度為-15℃，以TMSCl做為羥基的保護基，酰胺化合物Ⅱ∶亞胺化合物Ⅲ∶催化劑TiCl4∶DIPEA的物質的量的比=1∶2∶1∶5，反應3h，產物采用甲醇重結晶，以69.9％的收率得到亞胺縮合物。與文獻報道的方法相比，重結晶方式的改變使收率較文獻值提高了19.2％。
　　(4)第四步:關環(huán)。通過優(yōu)化得到較佳工藝條件為:以甲苯為溶劑，催化劑TBAF·3H2O與環(huán)合劑BSA的比例為0.03mol∶1mol，反應溫度為45