PEG-rHuIFN-α2a臨床前藥物代謝動力學(xué)研究.pdf

1、通過對北京昭衍新藥研究中心開發(fā)出的分子量為60KD的PEG化重組人干擾素α-2a在大鼠和獼猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，為PEG-rHuIFN-α2a藥代動力學(xué)特點提供客觀準(zhǔn)確的評價，也為其臨床研究給藥方案的設(shè)計和優(yōu)化提供有力的理論依據(jù)。
　　本試驗采用了放射性同位素125I標(biāo)記法結(jié)合TCA沉淀法以及凝膠高效液相色譜法（SHPLC）研究PEG-rHuIFN-α2a在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。雙抗體夾心法測定獼猴血清樣品中 P

2、EG-rHuIFN-α2a的濃度，研究PEG-rHuIFN-α2a在獼猴體內(nèi)的代謝過程。
　　試驗結(jié)果表明，SD大鼠皮下注射125I-PEG-rHuIFN-α2a后吸收緩慢,末端消除相半衰期T1/2分別為59.1±2.1h和53.22±3.4 h?？偡派湫院蚑CA沉淀放射性的絕對生物利用度分別為54.6±12.3％和51.6±14.0%，生物利用率比較高。125I-PEG-rHuIFN-α2a在SD大鼠體內(nèi)廣泛分布，無明確的靶向性

3、，排泄主要途徑是尿液排泄。藥物的血漿蛋白結(jié)合試驗表明125I-PEG-rHuIFN-α2a不與大鼠的血漿蛋白結(jié)合。獼猴sc7.5，30和120μg·kg-1PEG-rHuIFN-α2a后，吸收較慢，血清藥物濃度均在48h達(dá)峰，峰濃度分別為138.9±24.8,463.40±69.2和1681.6±299ng·mL-1，隨后開始一個較慢的消除過程，三個劑量組的血清藥物濃度均可檢測至288h，到288 h基本降至本底。低、中、高劑量組給藥劑

4、量之比為1︰4︰6，藥物峰濃度之比為1︰3.3︰12.1，AUC(0-288h)之比為1︰3.3︰11.1，基本與給藥劑量成正相關(guān)，提示該藥的線性藥代動力學(xué)特性。低、中、高劑量組之間部分時間點的血清藥物濃度差別有統(tǒng)計學(xué)意義。獼猴 i.v7.5μg·kg-1 PEG-rHuIFN-α2a后，10 min血藥濃度為690.75±18.16ng·mL-1，隨后逐漸降低，到288 h基本降到本底水平。與sc等劑量PEG-rHuIFN-α2a相比