基于喹喔啉酮骨架的多靶點(diǎn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其合成方法學(xué)研究.pdf

1、蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞的惡性生長和增殖中起著非常重要的作用，發(fā)展多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑來阻斷這些信號通路異常產(chǎn)生的疾病已經(jīng)被認(rèn)為是靶向抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)有效研究策略。近年來藥物化學(xué)家們在蛋白酪氨酸激酶領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究工作，設(shè)計(jì)合成了數(shù)百個(gè)酪氨酸激酶抑制劑，已有十多個(gè)藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。蛋白酪氨酸激酶抑制劑的上市對腫瘤靶向治療起到了里程碑式的作用，因此開發(fā)新型的酪氨酸激酶抑制劑意義重大。
　　DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(To

2、poⅡ)是存在于細(xì)胞核內(nèi)的一類核酶，其主要功能是調(diào)節(jié)染色體DNA的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)，所以TopoⅡ在很多DNA參與的生理過程中起到了非常關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)，TopoⅡ在很多類型的腫瘤中都過度表達(dá)，目前已成為臨床腫瘤化療的重要靶標(biāo)。有多個(gè)針對TopoⅡ的藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于臨床腫瘤化療，例如:依托泊苷(Etoposide)、阿霉素(Doxorubicin)及米托葸醌(Mitoxantrone)等。盡管進(jìn)入21世紀(jì)以來，酪氨酸激酶抑制劑的大

3、量上市，但是TopoⅡ抑制劑在腫瘤化療領(lǐng)域仍然作出了巨大貢獻(xiàn)。
　　喹喔啉酮是許多生物活性化合物的基本骨架，以其為結(jié)構(gòu)母核合成的衍生物具有多種藥理活性，被廣泛用于抗腫瘤、抗菌、HIV-1、抗凝血、降血糖等，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。本課題組基于生物電子等排以及藥效團(tuán)遷移原理，以喹喔琳酮為基本骨架設(shè)計(jì)合成了多個(gè)系列的新型喹喔琳酮衍生物并對其進(jìn)行了初步的活性評價(jià)。
　　HUVEC脈管形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SLL-2，SLL-4，SLL-6

4、，SLL-7，四個(gè)化合物表現(xiàn)出了顯著的抗血管生成活性，進(jìn)一步的大鼠動(dòng)脈環(huán)組織水平的抗血管生成活性評價(jià)同樣表明受試化合物能夠顯著抑制微血管的新生。DNA裂解實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SLL-Z-09，SLL-Z-12，SLL-Z-10，三個(gè)化合物具有明顯的TopoⅡ抑制活性，尤其是SLL-Z-09的活性與陽性對照依托泊苷類似。
　　不對稱內(nèi)炔廣泛存在于天然活性產(chǎn)物和合成藥物分子中，不僅如此，內(nèi)炔也是合成方法學(xué)領(lǐng)域重要的合成中間體，因此開發(fā)構(gòu)建不對稱內(nèi)

5、炔的合成新方法很有意義。本課題組發(fā)展了銅催化炔酸和硼酸交叉偶聯(lián)構(gòu)建不對稱內(nèi)炔，使用經(jīng)濟(jì)廉價(jià)的CuCl2作為催化劑，炔酸和硼酸在氧化條件下實(shí)現(xiàn)了sp-sp2偶聯(lián)，該方法操作簡便，條件溫和。
　　吲哚骨架廣泛存在于天然活性產(chǎn)物和藥物分子中，基于吲哚骨架的修飾引起了藥物化學(xué)家們的興趣。本課題組基于吲哚環(huán)的修飾做了大量的工作，基于之前的基礎(chǔ)，我們開發(fā)了無過渡金屬參與的吲哚3-位碳?xì)滏I的直接鹵化，該方法使用簡單易得的TBAB和KI作為鹵素源