胸腺基質淋巴細胞生成素在免疫應答反應中的新功能.pdf

1、胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)是一種上皮細胞來源的細胞因子，通過作用于髓樣和淋巴樣細胞，協(xié)調天然免疫和適應性免疫，在起始和促進Th2細胞介導的過敏性炎癥中起至關重要的作用。隨著研究的不斷深入，TSLP作為哮喘和其它過敏性疾病的新型治療靶標逐漸成為可能。考慮到促炎因子和炎癥因子在多種組織中引起TSLP生成，TSLP極有可能在除了由Th2細胞介導的疾病之外的其它炎癥中，有更廣泛

2、的作用。在本論文中，我們進一步研究了TSLP在過敏性炎癥致病機理中的作用，特別是對調節(jié)呼吸道免疫耐受和過敏性炎癥之間平衡所起的作用，以及TSLP在LPS介導的Th2型炎癥中的作用，并研究了在過敏性呼吸道炎癥中，TSLP能否促進產生IL-9的Th9細胞的分化和功能。
　　 在外周系統(tǒng)中誘導產生抗原特異性的調節(jié)性T細胞(iTreg)是維持針對無害抗原的黏膜免疫耐受的重要機制。在本研究中，我們發(fā)現在小鼠外周系統(tǒng)中，TSLP抑制了iTr

3、eg的生成，其抑制作用大小呈劑量依賴關系。與此相應，在患異位性皮炎(atopic dermatitis)的兒童中，其血清中的TSLP水平顯著增加。因此，TSLP抑制呼吸道免疫耐受并造成過敏原致敏，從而導致過敏性呼吸道炎癥發(fā)生的重要機理之一是TSLP抑制了iTreg的分化。
　　 針對無害抗原，TSLP是否以及如何誘生Th2細胞分化，仍不十分清楚。使用OVA和LPS的小鼠鼻腔致敏模型，我們發(fā)現TSLP信號僅在低濃度LPS誘導的Th

4、2細胞偏向的呼吸道炎癥中所必需，而不被高濃度LPS所誘導的Thl型炎癥所需要。我們進一步闡明了，低濃度LPS活化成熟的骨髓來源的樹突狀細胞(BMDC)表達相對高水平的Tslp和低水平的Il12a，并以依賴于TSLP的方式誘導初始DO11.10 T細胞分化成Th2細胞。當過繼轉移至野生型受體小鼠時，低濃度LPS和OVA激活的DC誘導嗜酸性粒細胞主導的呼吸道炎癥，當Tslp缺失的DC被轉移時，在受體小鼠中誘生嗜中性粒細胞主導的呼吸道炎癥。這

5、些數據表明，在低濃度LPS的刺激下，DC產生的TSLP在誘導Th2細胞的分化中起重要作用，并因此表明，除了抗原/MHCⅡ和共刺激分子之外,TSLP可作為抗原提呈細胞來源的第三方極化信號，來引導效應T細胞的分化。
　　 我們發(fā)現在體外培養(yǎng)Th9細胞時，TSLP會使Th9細胞增加IL-9的表達，且IL-9的表達量與TSLP劑量呈正相關。過繼轉移OVA特異性的Th2或Th9細胞至野生型受體中，用OVA或OVA+TSLP呼吸道激發(fā)后，T

6、SLP增強了注射Th9細胞的小鼠的IL-9表達及其過敏性炎癥，卻對被轉移Th2細胞的小鼠影響甚微。抗IL-9抗體處理被轉移Th9細胞的受體小鼠，則顯著降低其肺部炎癥。TSLP甚至在TSLP受體缺失的受體小鼠中仍能增強Th9細胞介導的呼吸道炎癥，這表明TSLP在體內對Th9細胞有直接作用。進一步的研究表明，在肺部特異性表達的轉基因TSLP刺激肺部產生IL-9，而用抗IL-9抗體處理則減弱了TSLP引發(fā)的呼吸道炎癥。綜上所述，我們的研究揭示