熱海綿納米載體介導(dǎo)化療和免疫聯(lián)合治療黑色素瘤的研究.pdf

1、癌癥是一種全球范圍內(nèi)的致死性疾病，嚴(yán)重威脅著公眾健康。在治療惡性腫瘤的探索中，免疫治療已經(jīng)發(fā)展成為一種有效的治療策略，顯示了優(yōu)于傳統(tǒng)治療（如外科手術(shù)治療、放療和化療）的優(yōu)勢。免疫治療的策略包括疫苗、過繼細(xì)胞療法、免疫關(guān)卡阻滯和細(xì)胞因子療法等，均顯示了很大優(yōu)勢。然而，臨床研究表明免疫治療效率并不高?？赡艿脑蚴窃谀[瘤的發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞的免疫原性降低；另一方面免疫抑制性微環(huán)境的逐漸形成，如大量抑制性的細(xì)胞調(diào)整性T細(xì)胞（Tregs）的浸潤

2、。近年來的研究表明化療能夠通過多種機(jī)制增強(qiáng)免疫治療的效力。據(jù)所知，白介素二（IL-2）是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠刺激T細(xì)胞增殖與活化，已被FDA批準(zhǔn)用于腎癌和黑色素瘤的治療。然而，其臨床效力常被抑制性的Tregs或MDSC所阻礙。并且作為一種生物藥物，它很容易被酶解而破壞活性。此外，系統(tǒng)注射IL-2會因其在體循環(huán)中的快速清除而產(chǎn)生全身毒性。有研究表明紫杉醇能夠通過上調(diào)Fas而選擇性地殺傷Tregs，并且能夠增強(qiáng)腫瘤免疫原性。然而PTX

3、是疏水性的小分子藥物，IL-2是親水性的蛋白，常規(guī)載體無法實(shí)現(xiàn)它們的共載。本課題設(shè)計(jì)了一種新型的化療和免疫治療聯(lián)用的方案，借助于熱海綿納米載體（TSN）來實(shí)現(xiàn)對化療藥物和免疫刺激劑的共包封，其中低劑量的紫杉醇（PTX）可以增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，并選擇性殺傷調(diào)整性T細(xì)胞（Tregs），同時免疫刺激劑白介素二（IL-2）能夠擴(kuò)增并激活T淋巴細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞（NK）。該溫敏載體具有核殼結(jié)構(gòu)，其疏水性的PLGA內(nèi)核被普朗尼克F127親水性

4、海綿殼層所包覆，并且表面有PEG鏈端伸出，它能夠介導(dǎo)所包載兩藥的持續(xù)同時釋放，改善其藥代動力學(xué)和組織生物分布。選用黑色素皮下瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤作為腫瘤模型，通過尾靜脈注射方式給藥，評價了該聯(lián)用劑型的治療效果。結(jié)果表明相較于化療或者免疫治療的單療法，化療免疫聯(lián)合療法能夠顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并能延長荷瘤小鼠的存活時間。利用流式細(xì)胞術(shù)分析腫瘤組織、淋巴結(jié)和脾臟中的淋巴細(xì)胞，結(jié)果表明聯(lián)合治療激活了機(jī)體的局部免疫和系統(tǒng)免疫，特別是腫瘤微環(huán)境中的T