惡性黑色素瘤治療進(jìn)展

1、惡性黑色素瘤治療進(jìn)展,背景：,黑色素瘤是一種獨(dú)特的癌癥，大多數(shù)表現(xiàn)為色素性并發(fā)生于皮膚表面，大多數(shù)黑色素瘤是患者本人首先發(fā)現(xiàn)。然而現(xiàn)今仍存在重要的診斷障礙。常見的痣和其他良性色素性病變降低了黑色素瘤患者行皮膚活檢病損的陽性預(yù)測值。黑色素瘤的病理學(xué)診斷有時(shí)很有挑戰(zhàn)性，并且缺乏明確的分子診斷和預(yù)后分層因素，這會導(dǎo)致顯著的過度診斷風(fēng)險(xiǎn)。,臨床診斷：,臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。盡管黑色素瘤診斷復(fù)雜，但最近數(shù)個(gè)床旁技術(shù)的發(fā)

2、展起到輔助診斷作用。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術(shù)，包含一種皮損顏色可視化的手持設(shè)備，而肉眼難以察覺其中的結(jié)構(gòu)和模式。可改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準(zhǔn)確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測」，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測。,皮膚鏡：,圖 1 皮膚鏡實(shí)現(xiàn)皮膚病變表面下特點(diǎn)可視化。a. 13 mm

3、15;7 mm 皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。b. 皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。c. 5 mm×3 mm 對稱的皮損臨床圖片，中心暗色。d. 皮膚鏡顯示周邊局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標(biāo)識。插圖突出表現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學(xué)檢查證實(shí)是原位發(fā)生于復(fù)合型黑色素細(xì)胞痣的黑色素瘤。,數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于醫(yī)務(wù)人員的隨訪檢查，以此幫助識別新發(fā)或有

4、改變的病損。皮膚鏡、連續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影通常以互補(bǔ)的方式一起使用。針對高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的回顧性分析顯示結(jié)合使用這些技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，并減少良性皮膚病變活檢率。,,組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制劑（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突變的黑色素瘤

5、。新興分子診斷手段還包括市售的基因表達(dá)分析（Myriad myPathTM Melanoma，美國麥利亞德基因公司），其鑒別黑色素瘤和痣的敏感性為 90%，特異性為 91%。需要進(jìn)一步、大樣本獨(dú)立研究確定這種技術(shù)的診斷準(zhǔn)確性及其臨床應(yīng)用。,局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤的治療,手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。在計(jì)劃手術(shù)時(shí)需要考慮兩個(gè)方面：黑色素瘤

6、的切緣及區(qū)域淋巴結(jié)清掃方法。,外科切緣原則,腫瘤厚度 臨床推薦切除邊緣 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm1.01-2mm 1-2cm2.01-4mm 2.0cm ＞4mm 2.0cm 外科醫(yī)生需要在手術(shù)難度更大的廣泛切除與生存率較低的小范圍切除之間進(jìn)行權(quán)衡。一項(xiàng)入組900余例厚度超過2mm的皮膚黑色素瘤患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，手術(shù)切緣為2cm者的5年總生存

7、率和無復(fù)發(fā)生存率均與切緣為4cm者相似，提示采用2cm的切緣就足夠安全了。,,臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定?？偟膩碚f，隱匿的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在5%-50%不等，前者發(fā)生于原發(fā)性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 時(shí)，后者發(fā)生于潰瘍性、原發(fā)性黑色素瘤腫瘤厚度大于 4 mm 時(shí)。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結(jié)（所謂的前哨淋巴結(jié)），而這些淋巴結(jié)最有可能存在轉(zhuǎn)移性病變，故提倡部分患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB

8、）。,,一般建議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度 ≥ 1 mm 的患者行前哨淋巴結(jié)活檢（ SNB ）。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低，故該系列患者 SNB 通常為一種選擇性方案。盡管針對這些患者應(yīng)用 SNB 的討論在不斷進(jìn)行，但一個(gè)合理的討論結(jié)果是：原發(fā)腫瘤厚度 ≥ 0.75 mm 的患者應(yīng)用 SNB。針對淋巴結(jié)陽性患者的亞組分析顯示，中間厚度（1.2 mm-3.5 mm）原發(fā)性黑色素瘤的 SNB 陽性患者

9、立即接受淋巴結(jié)清掃術(shù)（CLND）比組織學(xué)確定淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再行 CLND 的患者更有生存優(yōu)勢。,2015年的ASCO黑色素瘤口頭報(bào)告專場上，報(bào)道了一項(xiàng)有望改變黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。該研究首次證明許多黑色素瘤患者并不需要擴(kuò)大淋巴結(jié)手術(shù)。研究結(jié)果的發(fā)布可能會減少這一被我們長期以來認(rèn)為是最優(yōu)治療手段的應(yīng)用。這項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會改善生存。這項(xiàng)研究可能會改變臨床實(shí)

10、踐，終結(jié)長期以來關(guān)于這種被稱為完全淋巴結(jié)清掃（CLND）作用的爭議。,DECOG研究：,手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結(jié)活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機(jī)分配到觀察組和CLND （完全淋巴結(jié)清掃）組。密切監(jiān)測觀察組患者的疾病復(fù)發(fā)跡象，對他們每三個(gè)月進(jìn)行一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個(gè)月行CT/MRI或PET掃描?；颊咧形浑S訪時(shí)間35個(gè)月。在觀察組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。但是，兩組間的

11、三年，五年無復(fù)發(fā)生存，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，和黑色素瘤特異性生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這項(xiàng)研究的部分結(jié)果與以往研究相悖，對于前哨淋巴結(jié)陽性的患者后續(xù)如何處理仍不明朗。,CLND （完全淋巴結(jié)清掃）是一種擴(kuò)大的外科手術(shù)，該過程涉及到切除全組淋巴結(jié)。該手術(shù)會帶來很大的副作用，包括感染、神經(jīng)損傷和淋巴結(jié)水腫。據(jù)作者報(bào)道，20%以上的患者會發(fā)生淋巴結(jié)水腫，且在5～10%的患者會長期持續(xù)。該研究被認(rèn)為是結(jié)束常規(guī)推薦前哨淋巴結(jié)陽性患者行完全淋巴結(jié)清掃時(shí)代的

12、開端。,今年ASCO會議中英國學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)1cm切緣和3cm切緣對于厚度>1 mm黑色素瘤患者的對照研究。隨訪時(shí)間歷時(shí)8.8年，入組了1000例腫瘤厚度>1mm的早期患者，分別入組1cm擴(kuò)切組(453例)和3 cm擴(kuò)切組(447例)，結(jié)果顯示3cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴(kuò)切組。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但是否3cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2cm?需要進(jìn)一步的對照研究。,AJCC 分

13、期 IIC–IIIC 的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要有效的輔助治療。然而，僅對這些高?；颊咛峁┹o助治療會忽視中低危組的潛在致命病例。鑒于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者數(shù)量較低，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量 IFN 是這組患者目前為止唯一的治療方式。除了 IFN 輔助治療，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的作用有限。,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,對于內(nèi)臟或非內(nèi)臟器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，需接受組織學(xué)確

14、診并行完整的分期研究。再次分期檢查通常包括腦部 MRI（或有靜脈對照的 CT 掃描），還有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)數(shù)據(jù)。組織學(xué)標(biāo)本至少應(yīng)分析 BRAFV600 是否存在突變或缺失。NRAS 或 KIT 突變的檢測也越來越多；包含數(shù)十至數(shù)百個(gè)癌癥相關(guān)基因的下一代測序會為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。,黑色素瘤分子靶向治療的未來,對于 BRAF 突變陽性的晚期黑色素瘤，BRAF 抑

15、制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合用藥比 BRAF 抑制劑單藥治療效果好，有效率達(dá) 75%，患者PFS 顯著延長，達(dá) 12 個(gè)月，且毒副作用更低。未來聯(lián)合用藥可能成為 BRAF 突變陽性晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。另一項(xiàng)報(bào)告檢測了 100 多例聯(lián)合用藥治療失敗的組織標(biāo)本，探討了聯(lián)合用藥耐藥的原因，然而患者突變的位點(diǎn)不同，沒有特異性改變，因此克服耐藥問題還是要通過精準(zhǔn)的靶向治療。,作為單藥治療，BRAF 抑制劑較 MEK 抑制劑優(yōu)先用于 BRAF

16、突變的晚期黑色素瘤患者。BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療相比, BRAF 抑制劑單藥治療的優(yōu)勢已在三個(gè) III 期臨床試驗(yàn)得以證實(shí)。2014 年美國批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會促使 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。雖然 KIT 突變罕見于惡性黑色素瘤（約 1%），但它們在黏膜和肢端黑色素瘤中更常見。KIT 抑制劑如伊馬替尼、達(dá)沙替

17、尼和舒尼替尼在 KIT 突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應(yīng)率達(dá) 15%-20%。,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部治療：,晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不選擇外科手術(shù)。然而，對于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行。然而，對于大多數(shù)患者來說，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是姑息性治療，僅在罕見情況下是治愈性的。姑息性手術(shù)或放療常見的適應(yīng)證是腦轉(zhuǎn)移瘤、小腸轉(zhuǎn)移后出血或梗阻、有癥狀的病變（皮

18、膚、皮下組織、淋巴結(jié)或骨）。孤立轉(zhuǎn)移（包括大腦）患者偶可獲得術(shù)后長期控制。,在今年的ASCO會議中，幾乎每個(gè)會場都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。但毫無疑問，黑色素瘤在所有實(shí)體瘤中，對免疫治療最為敏感療效也最好。 控制免疫系統(tǒng)在癌癥領(lǐng)域迅速崛起。免疫系統(tǒng)是對抗感染的有力回?fù)?。不過，人體內(nèi)也有很多“剎車片”阻擋免疫系統(tǒng)攻擊我們自身的組織。癌癥正常組織的變異，它利用這

19、些“剎車片”阻止免疫系統(tǒng)對其攻擊，為自己打開了庇護(hù)通路。,目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥——PD-1 抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4 抗體（nivolumab），PD-1 抗體單藥 Pembrolizumab 用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達(dá) 50% 以上，有效患者的 PFS 將近 1 年。Nivolumab 和 ipilimumab 均是單克隆抗體，分別阻斷了不同的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)，PD-1 和 CTL

20、A-4。這兩種治療方法，同為檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，從本質(zhì)上提高了免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的能力。,黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”,,病例：,“紐約一分鐘”是一個(gè)美國標(biāo)語，意味著非常短暫或極度壓縮的時(shí)間：,,腫瘤消失的程度和速度難以置信,結(jié)合了兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑——PD-1抑制劑（nivolumab，按3mg每公斤體重的劑量）和CTLA-4抑制劑（ipilimumab，按1mg每公斤體重的劑量）。,聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度,治療前后的黑色素瘤患者CT

21、掃描,根據(jù)BBC的報(bào)道，英國醫(yī)生針對945名病人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”藥物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤面積在1年內(nèi)至少縮小了1/3。,黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話”,今年的ASCO會議的一項(xiàng)PD-1單抗(nivolumab)聯(lián)合CTLA-4單抗(ipillimumab)的臨床研究結(jié)果延續(xù)了這樣的神話研究入組了945例經(jīng)治的晚期黑色素瘤患者，隨機(jī)接受ipilimumab、 ni

22、volumab 或兩藥聯(lián)合治療。兩藥聯(lián)合、nivolumab、ipilimumab 三組的緩解率分別為57.6%、 43.7%、 19%。聯(lián)合組平均腫瘤負(fù)荷退縮率（反應(yīng)程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負(fù)荷增加了5%。,全身治療,北美、歐洲和澳大利亞已批準(zhǔn)易普利姆瑪用于不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，給藥 4 次，每次間隔 3 周）。然而，因 3-4

23、級不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用。FDA 批準(zhǔn)易普利姆瑪帶有黑框警告，提示可能有嚴(yán)重的、致命的、免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，最常見的是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病（如垂體炎、甲狀腺炎）。藥品包裝上建議出現(xiàn)這種嚴(yán)重反應(yīng)后，永久終止輸注，全身大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。,,雖然聯(lián)合用藥的有效率顯著高于單藥，但毒副反應(yīng)也明顯增高。由于副作用，聯(lián)合用藥方案無法作為一線治療方案。此毒

24、副作用風(fēng)險(xiǎn)如何克服？是先用單藥還是一開始就聯(lián)合用藥？這都是未來亟待解決的問題。 目前看來，單藥應(yīng)用更有前景，聯(lián)合用藥可能是單藥失敗后才會考慮。免疫治療藥物已經(jīng)為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，現(xiàn)在我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。但是我們也應(yīng)該看到，nivolumab 與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。醫(yī)生和患者經(jīng)需要謹(jǐn)慎選擇，權(quán)衡利弊。,另外，今年ASCO會議報(bào)道pembrolizumab治療晚期

25、黑色素瘤的655例患者的最終結(jié)果：總體有效率為34%(其中未經(jīng)過ipillimumab治療組的為38%)，總體PFS為5.6月，中位起效時(shí)間為2.8月(1.6-19.3月)，80%有效患者的PFS已超過15個(gè)月。該兩項(xiàng)研究顯示免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)明顯增高。免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢，另外免疫治療的起效時(shí)間仍然是個(gè)難題，嚴(yán)重考驗(yàn)著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。,其他療法,即使所有新藥物均可獲得，疾

26、病負(fù)擔(dān)和/或生物性侵占仍是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤選擇治療方案的關(guān)鍵點(diǎn)。進(jìn)展期黑色素瘤的治療選擇有賴于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前，化療藥物僅用于（靶向）治療不起作用時(shí)。大型隨機(jī)試驗(yàn)中，與「老」標(biāo)準(zhǔn)治療（達(dá)卡巴嗪）相比，唯一改善 PFS（無進(jìn)展生存期）的化療藥物是白蛋白結(jié)合型紫杉醇，這可作為附加選擇。也有報(bào)道卡鉑和紫杉醇有治療活性。,Thank You !,,關(guān)于Ipilimumab（易普利姆瑪）     Ipilim

27、umab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子，它通過影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。其開發(fā)公司為百時(shí)美施貴寶（BMS），商品名為Yervoy，作用機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。,,關(guān)于Nivolumab（Opdivo）     Nivolumab是一種實(shí)驗(yàn)性、全人源化IgG4、抗程序性死亡受體1（PD-1）單克隆抗體，能