阿昔洛堳民雜氮硅三環(huán)結(jié)合物的設(shè)計、合成及免疫活性、抗乙肝病毒活性的探討.pdf

1、目的：設(shè)計合成阿昔洛韋與雜氮硅三環(huán)結(jié)合物，并且對其免疫活性、抗乙肝病毒活性進行探討。
　　 方法：
　　 1．合成中間體化合物Υ-氨丙基雜氮硅三環(huán)(Ⅰ)和3，7，10-三甲基-Υ-氨丙基雜氮硅三環(huán)(Ⅱ)以及阿昔洛韋中間體化合物(M3-5)。
　　 2．雜氮硅三環(huán)具有免疫調(diào)節(jié)作用，依據(jù)藥物拼合原理設(shè)計合成了氨丙基雜氮硅三環(huán)與抗病毒藥物非天然核苷化合物阿昔洛韋的結(jié)合物(L1-6)期望雜氮硅三環(huán)與非天然核苷類藥物協(xié)同發(fā)

2、揮抗乙肝病毒作用。
　　 3．毒性實驗：采用ICR小鼠為實驗對象，對合成的新化合物進行毒性實驗，驗證這類化合物的安全性。
　　 4．體外抗病毒活性研究：選擇2.2.15細胞株（轉(zhuǎn)染了HBVDNA的HepG2細胞），檢測受試物的體外抗HBV作用。篩選出活性較好的化合物。
　　 5．選取體外抗病毒活性效果好的化合物進行體內(nèi)抗病毒活性研究。采用M-TgHBV轉(zhuǎn)基因小鼠作為實驗對象，用ELISA法測定血清和肝組織中HBe

3、Ag和HBsAg水平：ELISA法測定血清中IL-2和IFN-r含量，以及一些免疫指標(biāo)。
　　 結(jié)果：
　　 1．共合成9個未見報道的新化合物(M3-5，L1-6)。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過IR、1H-NMR、MS確認。
　　 2．毒性實驗：實驗小鼠的體重，內(nèi)臟組織的重量無明顯差異，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶，血常規(guī)等生化指標(biāo)亦無明顯差異，該結(jié)果在一定程度上反映，新化合物在小鼠體內(nèi)毒性較小，安全性良好。
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4、．體外抗病毒實驗：MTT結(jié)果顯示新化合物對細胞毒性較低，ELISA檢測HepG2.2.15細胞培養(yǎng)上清液中的HBsAg和HBeAg。結(jié)果顯示藥物M3-5，L3-4與陽性對照藥3TC比較對于HBsAg，HBeAg抑制率較低，而L1-2，L5-6對于HBsAg，HBeAg的抑制率與3TC相近。呈現(xiàn)一定的體外抗病毒活性
　　 4．體內(nèi)抗病毒實驗及免疫實驗：結(jié)果顯示藥物L(fēng)2具有體內(nèi)抗病毒活性，而且能增加DC表面分子的表達率、誘導(dǎo)異源性T