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1、多肽-聚合物綴合物是一類獨(dú)一無二的功能體,其通過化學(xué)鍵的形式將合成高分子與生物活性多肽結(jié)合在一起,使功能體兼具聚合物的穩(wěn)定性、溶解性與多肽分子的生物活性,作為化學(xué)與生物學(xué)交叉學(xué)科的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域,吸引了眾多科研工作者的目光。新型多肽-聚合物綴合物的設(shè)計(jì)與合成對(duì)藥物載體、納米診療、組織工程等領(lǐng)域的發(fā)展具有廣泛而長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。
近年來可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合方法的發(fā)展,極大的推動(dòng)了復(fù)雜聚合物結(jié)構(gòu)(如線型、支化型、星型)的構(gòu)
2、筑。星型聚合物是由三條或更多條線性聚合物連接到同一個(gè)中心核而構(gòu)成的一類聚合物。由于其獨(dú)特的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)以及優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì),自出現(xiàn)以來一直受到科研工作者的廣泛關(guān)注。
本課題利用RAFT聚合方法將嵌段和星型聚合物與多肽結(jié)合在一起,制備了一系列功能性雜化材料。主要研究?jī)?nèi)容包括:
1、首先利用多肽自動(dòng)合成儀發(fā)展了一種簡(jiǎn)單制備基于RGD多肽的甲基丙烯酰胺單體(MARGD)的方法,單體純度大于90%。隨后通過RAFT聚合得到了
3、分子量可控、窄分子量分布(D<1.25)的聚多肽PMARGD,準(zhǔn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)曲線以及數(shù)均分子量對(duì)轉(zhuǎn)化率曲線呈現(xiàn)良好的線性相關(guān)性。然后利用PMARGD、POEGMA兩類大分子鏈轉(zhuǎn)移劑分別制備了PMARGD-b-PNIPAM和POEGMA-b-PMARGD嵌段綴合物,凝膠滲透色譜(GPC)結(jié)果表明所得嵌段綴合物具有較窄的分子量分布。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明上述所得綴合物均具有良好的生物相容性。為了研究綴合物的細(xì)胞粘附性,將PMARGD通過化學(xué)鍵固定在
4、載玻片上,然后在其上面培養(yǎng)L929細(xì)胞,通過與未修飾的載玻片對(duì)比發(fā)現(xiàn),PMARGD修飾過的載玻片上明顯的粘附的更多的細(xì)胞。這項(xiàng)研究開發(fā)了一種直接聚合法合成結(jié)構(gòu)明確的多肽-聚合物綴合物的新方法。
2、利用固相多肽合成方法合成了RGD多肽(GRGDS),然后在其末端接上鏈轉(zhuǎn)移劑4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸(CDTPA),用三氟乙酸(TFA)切割液將RGD多肽基RAFT試劑從樹脂上分離。通過用紅外(FT-IR
5、),質(zhì)譜(MS),核磁(NMR)對(duì)其進(jìn)行表征,結(jié)果證實(shí)了多肽基RAFT試劑的成功合成。RAFT聚合動(dòng)力學(xué)研究表明,RGD基RAFT試劑對(duì)三種甲基丙烯酸酯類單體的聚合具有優(yōu)異的控制效果。這項(xiàng)研究在提出了一種高效、普適合成結(jié)構(gòu)明確的多肽-聚合物綴合物新方法的同時(shí),還首次揭示了含氰基的RAFT試劑在TFA中的穩(wěn)定性,為進(jìn)一步理解RAFT聚合提供了重要參考。
3、基于上一章節(jié)合成的RGD多肽基RAFT試劑,通過RAFT聚合合成了三種不
6、同性質(zhì)的線型聚合物:可陽離子化的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA),親水性的聚甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(POEGMA),疏水性的聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)。然后利用可還原性的雙(2-甲基丙烯)乙氧基二硫(DSDMA)為交聯(lián)劑以及含羅丹明的單體,通過先臂后核法合成了熒光標(biāo)記的多肽基雜臂星型聚合物。GPC結(jié)果表明所得星型聚合物具有較窄的分子量分布以及較高的產(chǎn)率。分別用谷胱甘肽(GSH)、二硫蘇糖醇(DTT)和三丁基膦(TBP)
7、為還原劑,研究了該雜臂聚合物的可降解性。用碘甲烷將雜臂星型聚合物質(zhì)子化后進(jìn)行了一系列細(xì)胞試驗(yàn),細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明該雜臂星型聚合物具有優(yōu)異的生物相容性,而且細(xì)胞成像研究表明其可作為高效的功能性細(xì)胞著色劑。
4、利用固相多肽合成方法設(shè)計(jì)合成了另一種細(xì)胞膜穿透肽(TP10)基功能性RAFT試劑,利用ESI-MS,NMR,圓二色譜(CD)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,然后采用OEGA和BA單體進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)研究,反應(yīng)符合活性自由基聚合的特點(diǎn)。采用R
8、AFT聚合制備了羅丹明B分子標(biāo)記的POEGA大分子鏈轉(zhuǎn)移劑,再通過擴(kuò)鏈得到了POEGA-b-PBA嵌段聚合物,利用DLS和TEM研究了該嵌段共聚物組裝體的形貌,結(jié)果表明該嵌段聚合物在水中可以自組裝形成“囊泡”與“蠕蟲”狀形貌。這類聚合物具有較低的細(xì)胞毒性,通過定量熒光強(qiáng)度來研究細(xì)胞對(duì)該聚合物的攝入量,結(jié)果表明與對(duì)照組相比,含TP10多肽的聚合物更容易進(jìn)入細(xì)胞,攝入量隨聚合物濃度增高而增大。
5、以CDTPA為鏈轉(zhuǎn)移劑合成了一系
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