細(xì)胞壞死抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究.pdf

1、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死是最主要的兩種細(xì)胞程序性死亡方式，在個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持以及眾多生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。由于細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡具有截然不同的特征，它們會(huì)造成截然不同的生物學(xué)結(jié)果，因此，細(xì)胞死亡方式的選擇受到極其嚴(yán)密的調(diào)控。這兩種死亡方式不是相互孤立的，而是存在著相互聯(lián)系、相互競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系，在特定的條件下還可以相互轉(zhuǎn)化。大量遺傳學(xué)的證據(jù)表明，細(xì)胞凋亡可以抑制細(xì)胞壞死，這對(duì)胚胎的正常發(fā)育至關(guān)重要;然而人們對(duì)于細(xì)胞壞死如何抑制

2、細(xì)胞凋亡卻一無(wú)所知。
　　腫瘤壞死因子(TNF)可以分別通過(guò)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(DISC)或壞死小體(Necrosome)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死。分子層面上，DISC和Necrosome之間的相互轉(zhuǎn)化決定了細(xì)胞在TNF刺激下是走向凋亡還是壞死。已有研究表明，細(xì)胞凋亡的核心分子caspase-8可以通過(guò)剪切作用抑制壞死小體誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死。我們?cè)贚929細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，在TNF信號(hào)通路中，壞死小體的核心成分受體相互作用蛋白1(RIP1

3、)，RIP3和混合系蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域蛋白(MLKL)分別在上游和下游以不同的機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡。RIP1可以阻滯TRADD-FADD-caspase-8復(fù)合體結(jié)合到TNF受體1(TNFR1)上，從而抑制快速的細(xì)胞凋亡的發(fā)生。90kDa核糖體S6蛋白激酶1(RSK1)是我們新鑒定的壞死小體的組分，它可以通過(guò)磷酸化caspase-8的T265位氨基酸，抑制其活性，從而抑制細(xì)胞凋亡。TNF誘導(dǎo)RSK1募集到壞死小體上需要同時(shí)依賴于RIP3和ML