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文檔簡介
1、背景及目的:
急性間歇性卟啉病(AcuteIntermittentPorphyria,AIP)是一種常染色體顯性遺傳病,是由于亞鐵血紅素生物合成過程中編碼羥甲基膽素合成酶的基因(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS,EC4.3.1.8)變異致酶活性下降引起的。體內(nèi)卟啉前體δ-氨基-ly-酮戊酸(aminolevulinicacid,ALA)和膽色素原(porphobilinogen,PBG)會大
2、量積累,導(dǎo)致尿液中ALA和PBG的水平升高。在月經(jīng)來潮、藥物、壓力等誘因下出現(xiàn)腹痛、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管等相關(guān)癥狀,急性期甚至可以引起呼吸肌麻痹而致死。
迄今為止,一共發(fā)現(xiàn)了HMBS基因的300多個突變類型,包括錯義、無義、插入、重復(fù)、缺失等。對存在突變的HMBS基因產(chǎn)物進(jìn)行酶活性檢測,發(fā)現(xiàn)部分突變后HMBS的酶活性明顯下降。到目前為止,國外已有大量關(guān)于AIP家系基因突變的報(bào)道,然而在國內(nèi),關(guān)于該病分子機(jī)理方面的研究報(bào)道僅有1
3、例,卻未找到相應(yīng)突變位點(diǎn)。本研究通過對一例急性間歇性卟啉病患者及其家系進(jìn)行臨床及分子生物學(xué)研究,以期了解該家系HMBS基因的突變位點(diǎn),為家系中攜帶突變基因的潛在發(fā)病者提供預(yù)防建議。
方法:
患者為28歲女性,漢族人,以“腹痛6天,突發(fā)肢體抽搐伴意識障礙7小時(shí)”為主訴,于2010年7月17日入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,查尿色略加深,在陽光下曝曬10h后,尿液可迅速變?yōu)榧t色,尿PBG(-),尿膽紅素(+),尿膽原
4、(±)。其大姑母26歲時(shí)出現(xiàn)與月經(jīng)、懷孕相關(guān)的腹痛,查PBG(+),診斷為AIP,誘因?yàn)樵陆?jīng)來潮,為先證者。其父親40歲時(shí)因工作壓力大出現(xiàn)胃部疼痛,伴尿色變紅,但未就診自行緩解?;颊呔哂械湫虯IP臨床癥狀,且家族史明確,AIP診斷明確。采集患者家系中父親、母親、2個姑母、1個叔叔、2個表弟和1個堂妹的外周血,提取基因組DNA,共設(shè)計(jì)9對引物,通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)擴(kuò)增HMBS基因的15個外顯子序列,測序后通過Mega5.0軟件
5、對外顯子堿基序列和氨基酸序列進(jìn)行比對分析,篩查突變位點(diǎn)。
結(jié)果:
患者及其父親、小姑母的兒子、先證者均于Exon10發(fā)現(xiàn)R173W(517C>T)突變,編碼氨基酸由精氨酸變成了色氨酸;先證者同時(shí)于Exon15發(fā)現(xiàn)突變H305N(1070C>A),編碼氨基酸由組氨酸變成天冬酰胺;患者母親于Exon15發(fā)現(xiàn)突變R321L(1119G>T、1120T>A),編碼氨基酸由精氨酸變成亮氨酸。所有研究對象均于Exon1非
6、編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)突變93C>T;患者父親同時(shí)發(fā)現(xiàn)突變6delA,因兩種突變均位于非編碼區(qū),不表達(dá)蛋白質(zhì),為無義突變。患者小姑母及其兒子、叔叔及其女兒均于Exon3發(fā)現(xiàn)突變223C>T,但編碼氨基酸不變,仍為精氨酸,為無義突變?;颊叩母赣H、小姑母均于Exon10發(fā)現(xiàn)突變763G>T,但編碼氨基酸不變,仍為纈氨酸,為無義突變。
結(jié)論:
1.患者HMBS基因Exon10發(fā)現(xiàn)517位堿基由C突變成T(517C>T),使得1
7、73位氨基酸由精氨酸變成了色氨酸(R173W),為雜合突變,該突變遺傳自其父親;同時(shí)先證者及其兒子亦發(fā)現(xiàn)了此突變。
2.R173W突變既往曾在多個國家的家系中報(bào)道過,而在我國尚屬首例報(bào)道。與其他突變相比,此突變更能影響HMBS的活性,導(dǎo)致AIP急性發(fā)病期的臨床癥狀更加嚴(yán)重,且外顯率高。先證者的兒子目前尚未發(fā)病,但攜帶此突變基因,應(yīng)避免各種誘發(fā)因素,預(yù)防AIP急性發(fā)作。
3.先證者同時(shí)于Exon15發(fā)現(xiàn)突變H3
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