以金屬離子和β--環(huán)糊精為配體的對(duì)映體質(zhì)譜分析方法及其機(jī)理研究.pdf

1、手性藥物對(duì)映體由于空間結(jié)構(gòu)不同，與生物分子的結(jié)合形式多種多樣，因此它們?cè)谏矬w內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄存在顯著差異，導(dǎo)致它們可以產(chǎn)生不同甚至完全相反的藥理和毒理作用。故而手性藥物的分離和測(cè)定對(duì)于研究藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性具有重要的意義。但手性藥物對(duì)映體之間理化性質(zhì)幾乎相同，其分離和檢測(cè)一直是藥物分析的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
　　目前，用于手性藥物對(duì)映體分離及檢測(cè)的方法主要為色譜法，但是或多或少都有一些局限性。因此開(kāi)發(fā)一種新的

2、更快速簡(jiǎn)便的手性藥物對(duì)映體分離方法非常有必要。質(zhì)譜是一種快速、靈敏的檢測(cè)手段，已經(jīng)成功地應(yīng)用在生命科學(xué)等領(lǐng)域，常與色譜法聯(lián)用對(duì)手性藥物進(jìn)行區(qū)分，但是過(guò)去質(zhì)譜通常被認(rèn)為只能提供分子量信息，而手性藥物對(duì)映體因?yàn)榫哂邢嗤姆肿恿?，因此無(wú)法單獨(dú)通過(guò)質(zhì)譜區(qū)分。然而，隨著離子源技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)手性區(qū)分機(jī)理的深入研究和理解，近年來(lái)，單獨(dú)的質(zhì)譜法也開(kāi)始在手性區(qū)分領(lǐng)域嶄露頭角。但是質(zhì)譜用于對(duì)映體區(qū)分依舊是一個(gè)難點(diǎn)，特別是含有多個(gè)手性中心的藥物目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)

3、道。本文建立了以金屬離子和β-環(huán)糊精(β-CD)為配體的立體異構(gòu)體碰撞誘導(dǎo)解離質(zhì)譜法，并采用計(jì)算機(jī)模擬方法對(duì)其區(qū)分機(jī)理進(jìn)行了研究。以Cu2+和β-環(huán)糊精為配體區(qū)分依折麥布對(duì)映體及其機(jī)理研究
　　以Cu2+和β-CD作為配體，建立SRS、RSR-依折麥布對(duì)映體區(qū)分和分析的質(zhì)譜法方法，并結(jié)合DFT、PM6等計(jì)算機(jī)模擬方法對(duì)其機(jī)理進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)中將12.5μg/ml Cu2+、25μg/mlβ-CD及依折麥布溶液混合，形成三元配合物[C

4、u(Ezetimibe)2(β-CD)-H]2+，再分別在離子阱和Q-TOF質(zhì)譜儀上采用三元配合物碰撞誘導(dǎo)解離法，在二級(jí)質(zhì)譜中尋找到豐度具有差異性的[Ezetimibe-H2O+H]+碎片離子（m/z=392.15）來(lái)區(qū)分SRS、RSR-依折麥布。此外，計(jì)算機(jī)模擬所得結(jié)果清晰地展示了在質(zhì)譜氣相真空環(huán)境中，三元配合物可能的結(jié)合方式，揭示了SRS、RSR-依折麥布對(duì)映體與配體結(jié)合的能量差異，為之后質(zhì)譜分離對(duì)映體的方法研究提供了新的思路。

5、r>　　以不同金屬離子和β-環(huán)糊精為配體分離依折麥布對(duì)映體及其機(jī)理研究
　　為了探究不同金屬離子和β-CD作為配體對(duì)于區(qū)分SRS、RSR-依折麥布效果的影響，我們結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬方法對(duì)質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。我們選取了常見(jiàn)的2價(jià)金屬離子Mg2+、Zn2+、Pb2+、Hg2+、Co2+為研究對(duì)象，采用同樣的質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)SRS、RSR-依折麥布進(jìn)行區(qū)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的金屬離子形成的三元配合物，在二級(jí)質(zhì)譜中產(chǎn)生差異的碎片離子是不同的、并

6、且區(qū)分效果也有差異;此外，計(jì)算機(jī)模擬方法被用于研究各金屬離子與β-CD和藥物之間的結(jié)合方式。通過(guò)計(jì)算出各種金屬離子結(jié)合的能量差異，并結(jié)合金屬離子本身的特性，我們發(fā)現(xiàn)金屬的失電子能力以及金屬半徑的大小是影響金屬離子作為配體的區(qū)分效果的重要原因。
　　以金屬離子和β-環(huán)糊精為配體分離其他手性藥物對(duì)映體及其機(jī)理研究
　　在上述工作的基礎(chǔ)上，更換不同的手性藥物進(jìn)行研究，以深入了解藥物在三元配合物中的作用以及分析方法的適用范圍?？ㄍ衅?/p>