面向個(gè)人基因組變異的功能注釋與可視化方法研究.pdf

1、高通量測(cè)序技術(shù)的成熟與大量涌現(xiàn)的基因組序列數(shù)據(jù)，使得對(duì)人類個(gè)體的測(cè)序以及面向單個(gè)體和多個(gè)體的基因組研究成為了可能，人類全面進(jìn)入了個(gè)人基因組時(shí)代?；蚪M相關(guān)知識(shí)體系龐大，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)繁多，注釋與可視化能夠增強(qiáng)研究者理解和解釋大量復(fù)雜數(shù)據(jù)的能力，提升分析的效率，是基因組研究中不可或缺的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)有的基因組注釋與可視化方法主要面向獲取和展示非特定個(gè)體的人類基因組一般性知識(shí)而設(shè)計(jì)，難以在以個(gè)體為中心的遺傳研究和臨床醫(yī)療中應(yīng)用。設(shè)計(jì)面向個(gè)體和多個(gè)體特異

2、性的基因組注釋與可視化方法成為了亟待解決的問(wèn)題。
　　本文在已有的一般性基因組注釋與可視化方法基礎(chǔ)上，針對(duì)個(gè)人基因組研究中的新要求，設(shè)計(jì)了個(gè)人基因組注釋模型、個(gè)人基因組可視化方法和多基因組的可視化方法。這些方法能夠極大推動(dòng)個(gè)體和多個(gè)體基因組測(cè)序數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)研究、個(gè)人健康、疾病預(yù)測(cè)、診斷和臨床治療等領(lǐng)域的應(yīng)用。本文研究主要包括以下幾個(gè)方面：
　　(1)研究了基于變異功能的個(gè)人基因組注釋模型。
　　面向個(gè)人基因組的研究，以個(gè)

3、體特異性為主要研究對(duì)象。建立以個(gè)體特異性為中心的個(gè)人基因組注釋模型，就可以從現(xiàn)有的海量關(guān)于基因組一般性質(zhì)的知識(shí)和數(shù)據(jù)中，挖掘與當(dāng)前個(gè)體相關(guān)的知識(shí)和數(shù)據(jù)，排除大量無(wú)關(guān)信息?，F(xiàn)有的基因組變異注釋模型只是孤立地考慮每個(gè)變異的功能，不能真正注釋個(gè)人基因組的變異的功能。本文基于分子生物學(xué)研究和醫(yī)學(xué)研究的現(xiàn)狀，提出了一種基于變異功能的個(gè)人基因組特異性注釋模型：從個(gè)體基因組的變異出發(fā)，推斷出有威脅的遺傳變異及其在分子層面的潛在功能影響，抽取與個(gè)體變異

4、和分子表型相關(guān)的疾病和藥物信息。特別地，該模型在功能分析中考慮了個(gè)體基因組變異之間的相互影響，使推斷結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。
　　(2)研究了個(gè)人基因組的可視化方法
　　個(gè)人基因組的可視化方法，需要突出個(gè)體基因組的獨(dú)特特征，以及這些獨(dú)特特征在個(gè)體遺傳、發(fā)育、代謝等生命活動(dòng)中的功能影響，以利于研究者和醫(yī)生高效地瀏覽和分析個(gè)人基因組數(shù)據(jù)。在個(gè)體基因組數(shù)據(jù)迅速增長(zhǎng)的背景下，尚沒(méi)有針對(duì)個(gè)人基因組特異性所設(shè)計(jì)的可視化方法。本文在個(gè)人基因組注

5、釋模型支持下，建立了針對(duì)個(gè)人基因組特異性的可視化框架，設(shè)計(jì)了個(gè)人基因組的變異、分子表型以及表型的可視化方案，并開(kāi)發(fā)了個(gè)人基因組可視化系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠?yàn)閭€(gè)人基因組提供全面、系統(tǒng)的可視化與分析功能。
　　(3)研究了基于LDA和MDS的多基因組可視化方法
　　面向多基因組的研究，以建模多個(gè)體關(guān)系和比較個(gè)體差異為主要研究?jī)?nèi)容。多基因組可視化可以幫助研究者依據(jù)多個(gè)體關(guān)系，有目的地分析、比較多基因組之間的差異。多個(gè)基因組遺傳變異層面的

6、比較，因?yàn)樽儺悢?shù)量巨大、并且絕大部分變異并無(wú)信息性，故而很難在有限的顯示空間內(nèi)可視化。本文根據(jù)多基因組可視化的特點(diǎn)，分析了多基因組可視化的數(shù)據(jù)降維策略，提出了基于LDA模型及KL散度的多基因組相似度求解方法，建立了基于MDS算法的多基因組特征降維方法，并使用上述方法對(duì)千人基因組第三階段的基因組變異數(shù)據(jù)進(jìn)行了遺傳性分析和可視化，驗(yàn)證了上述方法的可靠性。
　　(4)研究了基于系譜信息的家系基因組可視化方法
　　遺傳疾病的預(yù)測(cè)、診

7、斷和治療是個(gè)人基因組研究的主要目標(biāo)，也是個(gè)人基因組數(shù)據(jù)的主要應(yīng)用前景。在遺傳疾病的研究中，往往以家族為單位進(jìn)行研究，也因此帶動(dòng)了以家族為單位的個(gè)人基因組數(shù)據(jù)的快速增長(zhǎng)。家系基因組互相關(guān)聯(lián)，又有所區(qū)別，表型和基因型各有異同，普通的多基因組可視化方法難以勝任這樣復(fù)雜的分析任務(wù)。本文建立了以基準(zhǔn)個(gè)體為中心的家系基因組可視化方法，結(jié)合系譜信息，提出了家系基因組的三種比較分析模式，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)了家系基因組的可視化系統(tǒng)。該系統(tǒng)直觀地展示家系成員之間的