復(fù)雜生物微環(huán)境下微米級顆粒的機器人輔助自動化操控.pdf

1、隨著生物科學(xué)和納米技術(shù)的迅速發(fā)展，機器人及其自動化操作在微觀尺度的應(yīng)用需求增加。相較于傳統(tǒng)的醫(yī)療手段和生物研究技術(shù)而言，微觀機器人具有更精確、更穩(wěn)定、更靈活的功能與設(shè)計自由度等特點，使得它們能完成傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)所無法完成的任務(wù)和效果。微環(huán)境中自動操縱細(xì)胞或納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)和納米科學(xué)方面有著廣泛的應(yīng)用前景，例如自動細(xì)胞分選、細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移、細(xì)胞特性分析、靶向癌癥治療等。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)操縱方法是在理想條件下設(shè)計的，并沒有考慮系統(tǒng)和環(huán)境的不

2、確定性，或只處理特定的不確定性問題。事實上，生物研究中對微米級對象的操作通常要求在復(fù)雜的具有多種不確定性干擾的微觀環(huán)境中進行，例如脈動的血流中。另一方面，細(xì)胞或者復(fù)雜形狀的微觀粒子難以建立準(zhǔn)確的運動模型，同時利用傳感器的位置反饋存在一定的誤差。這些都給微環(huán)境下的機器人及自動化操作帶來了新的挑戰(zhàn)。
　　本論文研究了基于擾動觀測器的魯棒控制方法操縱微米級顆粒在癌癥治療相關(guān)的應(yīng)用。首先，光鑷輔助自動化操作的微球被用以模擬體內(nèi)細(xì)胞遷移過程

3、。其次，血管環(huán)境中載藥微球的運動控制被研究以實現(xiàn)靶向治療。本研究從以下幾個方面展開。
　　首先，本文分析了裝載誘導(dǎo)物的微球能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞遷移的原理，給出了體外誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的新策略。利用擴散定理，對微球在液體環(huán)境中所釋放誘導(dǎo)物產(chǎn)生的濃度梯度分布進行仿真，給出了藥物濃度隨著時間和相對距離的分布曲線。利用光鑷操縱微球以改變微球和細(xì)胞的相對距離進而改變細(xì)胞周圍導(dǎo)物濃度梯度場分布。給出了體外環(huán)境下利用執(zhí)行器光鑷通過改變誘導(dǎo)源的位置來引導(dǎo)細(xì)胞

4、遷移運動的流程。
　　進一步，本文研究了光鑷、微球和細(xì)胞構(gòu)成的系統(tǒng)模型，分別給出了光鑷-微球和微球-細(xì)胞相互作用的子系統(tǒng)模型。首先，根據(jù)基于擴散定律建立了外部的微球誘導(dǎo)細(xì)胞遷移子系統(tǒng)模型，該模型描述了載藥微球位置與細(xì)胞遷移運動之間的關(guān)系。根據(jù)幾何光學(xué)理論，建立了內(nèi)部的光鑷捕獲微粒的近似一階線性子系統(tǒng)模型。最后給出了以光鑷位置為控制變量的系統(tǒng)狀態(tài)方程模型。
　　針對光鑷輔助細(xì)胞遷移的多級系統(tǒng)模型，本文提出了利用雙閉環(huán)控制策略來

5、驅(qū)動微球以主動控制細(xì)胞遷移過程。利用A*算法和軌跡平滑算法對微粒和細(xì)胞進行二維平面軌跡規(guī)劃，以避免運動過程中與障礙物發(fā)生碰撞。針對微粒-細(xì)胞外環(huán)子系統(tǒng)，提出并采用了基于擾動觀測器的自抗擾控制(ADRC)算法，用來對細(xì)胞的實時位置和擾動信號進行實時估計。該方法可以解決微粒-細(xì)胞子系統(tǒng)的模型的不確定性以及測量噪聲等問題。光鑷一微粒子系統(tǒng)采用了結(jié)合前饋的比例積分控制算法。最后對本文提出的控制算法的穩(wěn)定性進行證明。仿真和實驗結(jié)果驗證了提出的細(xì)胞

6、遷移算法的有效性。
　　由于環(huán)境中存在的其他載藥微球，本文提出了一種基于交通規(guī)則和結(jié)合前饋的比例微分控制算法的干擾清除機制。當(dāng)其他非目標(biāo)微球出現(xiàn)在感興趣區(qū)域時，利用光鑷捕獲干擾微球并限制其運動范圍，可以有效減少干擾物對細(xì)胞遷移過程的影響。最后對本文提出的方法進行了仿真和實驗驗證。
　　另一方面，為了將載藥微球的應(yīng)用擴展到體內(nèi)環(huán)境下，如何將微球運輸?shù)桨邢蛭恢檬鞘紫让媾R的難題。本文規(guī)劃了血管中的微型機器人的導(dǎo)航路徑。對于血管中的

7、微型機器人導(dǎo)航，引入了廣度優(yōu)先搜索(BFS)全局規(guī)劃算法，該算法可以基于整個血管圖的拓?fù)鋱D找到從注射位置到目標(biāo)區(qū)域的多個連通通道。在考慮血管網(wǎng)絡(luò)限制和驅(qū)動限制的條件下，結(jié)合了A冰和基于遺傳算法的B樣條插值軌跡生成算法，設(shè)計平滑且能量最優(yōu)的局部軌跡，最大限度地減少能源消耗。
　　針對血管環(huán)境中脈動流和血管壁等影響，本文為微型載藥機器人設(shè)計了結(jié)合滑?？刂?SMC)和反步控制(backstepping)的魯棒運動控制器，用于簡化系統(tǒng)控制

8、的構(gòu)建和處理系統(tǒng)的非線性。本文采用擴展?fàn)顟B(tài)觀測器(ESO)以精確估計微球的位置和速度，避免了對多級血管中非恒定血流速度的實時測量。仿真結(jié)果驗證算法的有效性。
　　概括來說，基于擾動觀測器的魯棒控制方法有助于解決復(fù)雜微環(huán)境中微粒精確操控的生物相關(guān)問題。本文設(shè)計的自動細(xì)胞遷移控制系統(tǒng)，能夠在未知細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的遷移響應(yīng)模型和存在障礙物的情況下，引導(dǎo)細(xì)胞遷移到指定的區(qū)域。此研究不僅有利于細(xì)胞遷移的生物學(xué)研究，而且也是生物醫(yī)學(xué)工程中基于遷移