新型氫溴酸東莨菪堿速釋制劑體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、東莨菪堿(Scopolamine)是從顛茄(Atropa belladonna L．)、曼佗羅(UturaStramoniumL．)及莨菪(Hyosyamus niger L．)等茄科植物中提取分離的一種托品烷類(lèi)生物堿，為一種典型的M 受體阻斷劑，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，臨床主要用于全身麻醉前給藥、解痙、改善微循環(huán)、對(duì)暈動(dòng)癥也有效。目前常用其氫溴酸鹽即氫溴酸東莨菪堿（Scopolamine Hydrobromide，SH）用于臨床，氫溴酸

2、東莨菪堿的T1/2 非常短，普通制劑給藥頻繁，會(huì)引起視力模糊、眩暈、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)。目前市場(chǎng)上有針劑和片劑，但不適合用于長(zhǎng)途旅行及航空航天者防治暈動(dòng)病。本課題組研制了氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片，擬通過(guò)其特點(diǎn)來(lái)加速藥物在體內(nèi)的釋放和吸收過(guò)程，從而可以達(dá)到快速起效和提高生物利用度，進(jìn)而減輕不良反應(yīng)。因此，進(jìn)一步研究氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及其組織分布具有現(xiàn)實(shí)意義。
　　 第一部分：氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片穩(wěn)

3、定性試驗(yàn)
　　 目的：考察氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片的穩(wěn)定性。
　　 方法：將自制的三批氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片在溫度為40±2℃，相對(duì)濕度為75％±5％的條件下放置，采用LC-MS/MS 法按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。
　　 結(jié)果：三批氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片的崩解時(shí)間分別為49.7、51.3和48.7s，溶出度分別為97.7％、95.7％和95.6％，含量均勻度分別為100.4％、100.2％和

4、100.7％，與前期穩(wěn)定性結(jié)果比較無(wú)明顯變化，說(shuō)明穩(wěn)定性試驗(yàn)良好。
　　 第二部分：氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片比格犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　 目的：采用LC-MS/MS 法測(cè)定氫溴酸東莨菪堿血藥濃度，氫溴酸東莨菪堿血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)winnonlin(Pharsight Corporation，Version 6．1)處理，計(jì)算氫溴酸東莨菪堿藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　 方法：生物樣品經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，注入LC-MS/MS，

5、液相色譜分離采用C18 柱（3.0mmmL·min-1100mm，3.5μm），甲醇:2mmol/L 甲酸銨溶液(甲酸調(diào)pH值至3.52)=25:75為流動(dòng)相；質(zhì)譜檢測(cè)采用ESi離子源，正離子MRM 方式檢測(cè)，氫溴酸東莨菪堿的檢測(cè)離子為304.2 138.1。將健康的比格犬6只，雌雄各半，隨機(jī)分為2組，進(jìn)行氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片口服給藥的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，2組動(dòng)物分別灌服氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片(受試制劑)和普通制劑(參比制劑)0.

6、6mg，給藥后分于0、0.167、0.333、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12h 取血，采用前肢靜脈取血每次3ml，肝素抗凝，3000r/min 離心10min，吸取血漿置-20℃保存待測(cè)。
　　 結(jié)果：經(jīng)比格犬藥動(dòng)學(xué)研究證明，所研制的受試制劑與參比制劑相比，受試制劑的Cmax和Tmax 高于參比制劑，說(shuō)明受試制劑具有速釋的效果。
　　 第三部分：氫溴酸東莨菪堿大鼠組織分布研究
　　 目的：

7、采用LC-MS/MS 法測(cè)定氫溴酸東莨菪堿組織濃度，觀察氫溴酸東莨菪堿在大鼠體內(nèi)各組織內(nèi)的分布特征。
　　 方法：生物樣品經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，注入LC-MS/MS，液相色譜分離采用C18 柱（3.0mmmL·min-1100mm，3.5μm），甲醇:2mmol/L 甲酸銨溶液(甲酸調(diào)pH值至3.52)=40:60為流動(dòng)相；質(zhì)譜檢測(cè)采用ESi離子源，正離子MRM 方式檢測(cè)，氫溴酸東莨菪堿的檢測(cè)離子為304.2 138.1。將SD大鼠18

8、只，雌雄各半，隨機(jī)分為3組，分別灌胃給予氫溴酸東莨菪堿30mg/kg。分別于給藥后10min、1h、3 h 各處死一組大鼠，取其血漿、心、肝、惱、肺和腎組織，分別用濾紙吸干，并精密稱(chēng)重后，加2倍生理鹽水勻漿，制成組織勻漿液，立即置-80℃凍存待測(cè)。
　　 結(jié)果：SD大鼠灌胃給藥后，以單位組織中氫溴酸東莨菪堿含量計(jì)算，氫溴酸東莨菪堿在大鼠組織中的分布順序大體為C 肺>C 脾>C 肝>C 腎>C 心>C 腦>C 血漿，氫溴酸東莨菪堿