伊潘立酮緩釋微球的研究.pdf

1、伊潘立酮(Iloperidone)是一種新型的非典型抗精神病藥物，2009年，伊潘立酮獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂癥。其不僅能有效地治療精神分裂癥的陽性癥狀，而且還能改善精神分裂癥的陰性癥狀，同時還能減少錐體外系綜合征的發(fā)生，其因療效顯著、不良反應(yīng)少而受到臨床重視。目前伊潘立酮上市劑型只有普通口服制劑，患者需要每天定時服藥。注射用長效緩釋微球可以減少患者的服藥次數(shù)，具有生物利用度較高、無肝臟首過效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)和患者服藥順從

2、性高等特點。采用具有生物降解性的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)作為微球載體材料，具有生物相容性好、在體內(nèi)易降解吸收等特點，引起越來越多學(xué)者們的廣泛關(guān)注。因此，本文采用PLGA作為載體材料，將伊潘立酮制成注射用長效緩釋微球，通過肌肉注射給藥，設(shè)計釋藥時間為一個月，擬減少給藥次數(shù)，維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且提高患者的依從性，對于精神病的治療具有十分重要的臨床意義。
　　本文首先考察了伊潘立酮的平衡溶解度和油水分配系數(shù)，結(jié)果顯示:伊潘立酮

3、是一種親脂性藥物。因此，以伊潘立酮為模型藥物，選用O/W型乳化—溶劑揮發(fā)法制備載藥緩釋微球。建立了用于伊潘立酮緩釋微球載藥量和包封率測定的紫外分光光度法;建立了伊潘立酮緩釋微球體外釋放度的測定方法—動態(tài)膜透析法，為伊潘立酮緩釋微球的處方篩選、工藝優(yōu)化奠定基礎(chǔ)。
　　本文采用O/W型乳化—溶劑揮發(fā)法制備伊潘立酮緩釋微球。根據(jù)單因素實驗結(jié)果，確定了油相中PLGA的濃度、藥脂比、油相-水相體積比、PVA的濃度和乳化轉(zhuǎn)速對微球的包封率的影

4、響較大。在單因素考察的基礎(chǔ)上，以微球載藥量、包封率、突釋程度作為綜合評價指標(biāo)，采用正交實驗設(shè)計優(yōu)化處方和工藝。伊潘立酮緩釋微球的最優(yōu)處方工藝為:油相PLGA的濃度80 g·L-1、PVA濃度1％、乳化轉(zhuǎn)速10000rpm、油相-水相體積比1∶30、藥脂比1∶5。
　　本文對伊潘立酮緩釋微球的理化性質(zhì)進(jìn)行了考察。冷凍干燥后的伊潘立酮緩釋微球外觀呈疏松白色粉末;掃描電子顯微鏡下觀察的微球呈圓整球形，表面光滑;平均粒徑為21.94μm;

5、微球凍干粉的水分值均＜2.0％，其水分符合要求;微球分散于三種介質(zhì)中的pH均在4-9范圍內(nèi)，滿足生理條件的要求，適合肌肉注射給藥;微球的包封率均在80％以上，滿足《中國藥典》2010年版的要求。
　　本文考察了伊潘立酮緩釋微球的體外釋放條件，確定以含1％吐溫-80和0.02％疊氮化鈉的pH7.4PBS作為微球的體外釋放介質(zhì)。建立微球的體外加速釋放實驗，結(jié)果顯示:伊潘立酮緩釋微球在65℃和轉(zhuǎn)速為200rpm條件下的加速釋放實驗的釋放

6、時間(h)與體外的常規(guī)釋放實驗的真實釋放時間(d)的相關(guān)性良好(r=0.9913)，所以可以用體外的加速釋放實驗替代體外常規(guī)釋放實驗來考察伊潘立酮緩釋微球的體外釋藥行為。對伊潘立酮緩釋微球的體外釋藥模型進(jìn)行擬合，其釋藥行為符合Higuchi模型，其釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用機(jī)制。體外釋藥結(jié)果顯示，伊潘立酮緩釋微球30d內(nèi)的體外累計釋放百分率達(dá)86％以上，說明自制的伊潘立酮微球具有較好的緩釋效果，滿足了長效緩釋微球的要求且達(dá)到了

7、預(yù)期的目的。
　　本文考察了伊潘立酮緩釋微球的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，高溫和高濕影響伊潘立酮緩釋微球的穩(wěn)定性，故應(yīng)當(dāng)在密閉、室溫或低溫、干燥的條件下保存。伊潘立酮緩釋微球密封于西林瓶中于25℃的條件下放置6個月，結(jié)果表明，伊潘立酮緩釋微球的含量和外觀形態(tài)均無明顯的變化，說明伊潘立酮緩釋微球質(zhì)量穩(wěn)定，其處方工藝可以滿足生產(chǎn)和貯存的要求。
　　本文考察了伊潘立酮緩釋微球的初步藥動學(xué)。實驗結(jié)果表明:伊潘立酮緩釋微球在家兔體內(nèi)可以緩慢釋放