P-gp抑制劑和底物預(yù)測與分子動力學(xué)模擬.pdf

1、由P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)過度表達導(dǎo)致的腫瘤細胞的多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR),是腫瘤化療失敗的主要原因。因此,P-gp抑制劑預(yù)測和篩選已經(jīng)成為腫瘤藥物研發(fā)的一個重要內(nèi)容。論文以P-gp為研究對象,采用定量構(gòu)效關(guān)系、同源模建、分子對接和分子動力學(xué)模擬等相關(guān)理論方法,對P-gp抑制劑和底物進行了分類預(yù)測以及作用機理研究。論文研究結(jié)果對P-gp抑制劑相關(guān)藥物研發(fā)具有重要的理論

2、意義和應(yīng)用價值。
　　主要研究內(nèi)容和研究結(jié)果:
　?、僖孕∈驪-gp晶體結(jié)構(gòu)為模板構(gòu)建了兩個P-gp同源模型,并采用Amber力場對同源模型進行了能量優(yōu)化。模型質(zhì)量評價結(jié)果表明,本文構(gòu)建的P-gp同源模型在結(jié)構(gòu)和能量上合理、可靠。
　?、诓捎弥С窒蛄繖C(Support Vector Machine, SVM)和分子對接兩種方法進行了P-gp抑制劑的預(yù)測研究。根據(jù)10-折交互驗證結(jié)果,得到了僅包含3個描述子的最優(yōu)分類模型

3、,其對857個訓(xùn)練集樣本的預(yù)測準確度、敏感度、特異度和馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為0.840、0.873、0.813和0.683;對418個測試集樣本的預(yù)測準確度、敏感度、特異度和馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為0.868、0.938、0.738和0.704。Surflex-dock分子對接結(jié)果表明:對接得分可較好評價 P-gp抑制劑/非抑制劑的相互作用,并具有較好的預(yù)測能力。進一步研究顯示,最優(yōu)SVM模型和分子對接兩種預(yù)測方法對77.3％的樣本具有一致性

4、的預(yù)測結(jié)果,其預(yù)測準確度達到了0.931。與此同時,對接結(jié)果也顯示 Phe699、Phe303、Phe695、Phe945和 Phe39是 P-gp抑制劑的重要結(jié)合位點。
　　③采用SVM和分子對接方法構(gòu)建P-gp底物的分類模型。根據(jù)10-折交互驗證結(jié)果,得到包含5個描述子的最優(yōu)分類模型,其對1731個訓(xùn)練集樣本的預(yù)測準確度、敏感度、特異度和馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為0.69、0.85、0.47和0.34,對193個測試集樣本的預(yù)測準確

5、度、敏感度、特異度和馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為0.71、0.84、0.49和0.35。分子對接結(jié)果表明:Surflex-dock對接得分不能有效地區(qū)分P-gp底物和非底物。進一步研究顯示:P-gp底物和非底物的結(jié)合位點無顯著性差異。
　?、茉赑-gp同源模型基礎(chǔ)上,進一步構(gòu)建了P-gp的跨膜模型,并在此基礎(chǔ)上進行了10ns的分子動力學(xué)模擬,以考察細胞膜和配體對P-gp構(gòu)象的影響。研究結(jié)果顯示:經(jīng)10ns的分子動力學(xué)模擬,P-gp的跨膜模