熱休克蛋白90的分子動力學(xué)模擬及相關(guān)抑制劑的研究.pdf

1、Hsp90(Heat shock protein,Hsp90)是一類在生物進化中高度保守的蛋白,是細(xì)胞中的一種伴侶分子,與細(xì)胞凋亡、客戶蛋白的成熟及轉(zhuǎn)運等生命活動密切相關(guān)。Hsp90作為一類抗癌新靶標(biāo)也得到了廣泛的關(guān)注。為了設(shè)計出具有良好結(jié)合模式新型的小分子化合物,本課題利用分子動力學(xué)的方法研究了Hsp90蛋白中重要的水分子以及新的活性口袋S3的變化規(guī)律,采用同源模建的方法構(gòu)建了人類Hsp90的蛋白結(jié)構(gòu),使用分子對接的方法對Hsp90抑

2、制劑小分子進行了設(shè)計。
　　實驗中首先利用分子動力學(xué)方法研究了Hsp90N末端結(jié)構(gòu)(NT)結(jié)構(gòu)變化的過程,分析了該過程中Hsp90N末端結(jié)構(gòu)(NT)和抑制劑的相互作用,探索了結(jié)構(gòu)水維持蛋白結(jié)構(gòu)和抑制劑構(gòu)象的重要性以及Hsp90N末端結(jié)構(gòu)最新發(fā)現(xiàn)的活性結(jié)合口袋S3構(gòu)象的變化規(guī)律。結(jié)果表明,Hsp90結(jié)合位點處Met98、Leu107、Phe138、Trp162、Asp93和Thr184是影響蛋白與抑制劑相互作用的關(guān)鍵殘基,Wat21

3、37、Wat2262、Wat2059和Wat2134是影響蛋白與抑制劑穩(wěn)定性的四個重要的水分子,抑制劑的類型對活性口袋的門戶Phe138和Leu107形成產(chǎn)生不同的影響。
　　在上述研究基礎(chǔ)上,利用基于片段的藥物設(shè)計和分子對接方法,以PU3為結(jié)構(gòu)骨架,對小分子數(shù)據(jù)庫進行篩選,設(shè)計了新型Hsp90抑制劑。結(jié)果表明,PYU和L81延伸到活性口袋S3篩選出的化合物進行拼接得到的小分子化合物并沒有得到預(yù)期的效果。蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)中分子片段的

4、拼接中得到兩個化合物A4B4和A10B4,與蛋白受體有著良好的結(jié)合模式。抑制劑的設(shè)計為抗腫瘤藥物研究開辟了新的思路。
　　另外,課題利用同源模建、分子對接和分子動力學(xué)方法研究了人類Hsp90C末端結(jié)構(gòu)(CT)與抑制劑的結(jié)合位點,采用自主建立的蛋白模型以及已經(jīng)報道的Hsp90C末端抑制劑預(yù)測了相關(guān)的結(jié)合位點,接著用實驗室建立的小分子數(shù)據(jù)庫篩選出人類Hsp90C末端結(jié)構(gòu)(CT)潛在的先導(dǎo)化合物。
　　本課題關(guān)于Hsp90蛋白結(jié)構(gòu)