生長分化因子15(GDF15)作為線粒體病篩選診斷標記物的研究.pdf

1、線粒體病是由于線粒體DNA(mtDNA)或核DNA突變導致的原發(fā)性線粒體呼吸鏈氧化磷酸化障礙的一組遺傳代謝性疾病，在人群中患病率約為1∶5000。該病在各個年齡段均可發(fā)病，而且臨床表現(xiàn)各異。所有器官均可受累，臨床上以能量需求旺盛的腦、心、腎、眼、耳及肌肉等多見。線粒體病根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為不同的臨床綜合征，臨床上以線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)，肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)和慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)、亞

2、急性壞死性腦脊髓病（Leigh綜合征）等多見。也可表現(xiàn)為多種癥狀的非特異性組合或者多種綜合征的疊加，或者僅僅表現(xiàn)單一的癥狀，如聽力下降或者糖尿病等。線粒體病非特異性的臨床表現(xiàn)和缺乏可靠的生物標記物給臨床診斷造成了很多困難。在臨床工作中，我們常用的線粒體病標記物包括:乳酸，丙酮酸，肌酸激酶。然而，這些生物學標記物在診斷線粒體疾病方面效能較低，因此，目前診斷的標準仍然依靠病史和肌肉活檢酶組織化學染色。肌肉病理診斷需要先進的實驗室設施、熟練技

3、術人員及大量資金的投入，因此限制了肌肉病理工作的普及。對于廣大不能開展肌肉活檢酶組織化學染色的醫(yī)院，通過結(jié)合患者病史和可靠性的血清生物學標志物來提示我們進行基因診斷或肌肉病理診斷是十分必要的。
　　生長分化因子15(Growth Differentiation Factor15)，也稱為巨噬細胞抑制因子，是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，最早在活化的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)其mRNA表達升高。人體許多組織均能分泌GDF15，例如:在炎癥、氧

4、化應激，低氧等情況下心肌組織，肝組織的GDF15表達量明顯升高。近幾年國外有研究表明:GDF15可以作為心臟病、肝病、腫瘤等患者的非特異性血清生物學標記物。有趣的是:最近Kalko和Saskia Koene等指出血清GDF15與線粒體功能損害相關，可能是診斷線粒體病的潛在生物學標記物且與疾病臨床嚴重程度相關。
　　目的:
　　本研究旨在探討中國人群血清生長分化因子(GDF15)在線粒體病診斷篩查中的價值，同時探究血清GDF1

5、5水平與Newcastle線粒體病評分量表(NewcastleMitochondrial Disease Adult Scale，NMDAS)的相關關系。
　　方法:
　　線粒體病患者42例，其平均年齡28.8±14歲。我們根據(jù)線粒體病患者年齡和性別選取了我院健康體檢中心健康人與確診的非線粒體相關的神經(jīng)肌肉病作為正常對照組和對照組作為對照。20例非線粒體性神經(jīng)肌肉病患者，其平均年齡39±18.9歲。正常對照組50例，平均年齡

6、29.5±12.4歲。選取部分線粒體病患者的肌肉標本作為線粒體病組，確診為非神經(jīng)肌肉患者的肌肉標本作為正常對照組。兩組之間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。對所有入選者均抽取空腹外周靜脈血5ml，3000g/min離心10分鐘，留取1ml血清標本分裝、編碼后于-80℃冰箱保存用于GDF15測定。比較每個生物標記物水平（GDF15、FGF21、乳酸、肌酸激酶）在不同組間的差異;通過診斷性比值比(OR)、敏感性、特異性、陽性預

7、測值、陰性預測值、診斷性OR、ROC曲線等比較GDF15、FGF21、乳酸、肌酸激酶在線粒體病診斷方面的價值。
　　結(jié)果:
　　1.線粒體病患者血清GDF15水平均明顯高于病例對照組和正常組。
　　2.血清GDF15的診斷比值比(OR)明顯高于FGF21，乳酸和肌酸激酶。
　　3.線粒體病患者肌肉中GDF15的mRNA表達量明顯升高。
　　4.血清GDF15水平與線粒體病患者肌肉病理中破碎紅纖維的比例呈正相

8、關。
　　5.血清GDF15水平與線粒體病患者臨床嚴重程度（NMDAS評分）呈正相關。
　　6.ROC曲線下的面積(AUC):GDF15: AUC0.998[95％ CI0.993-1]，p＜0.001），F(xiàn)GF21: AUC0.925([95％CI0.860-0.966],p＜0.001)，乳酸:AUC0.870(95％ CI[0.794-0.926]， p＜0.001)，肌酸激酶:AUC0.553(95％ CI[0.45