噻唑烷二酮類藥物結(jié)構(gòu)修飾及其PPARs信號(hào)通路的活性篩選和理化性質(zhì)研究.pdf

1、近年來(lái)，隨著生活水平的提高，生活環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病出現(xiàn)了快速增長(zhǎng)的勢(shì)頭。糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病患者占了90％。因此，治療糖尿病重點(diǎn)在于2型糖尿病的治療。
　　2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能部分受損造成的。噻唑烷二酮類藥物(TZDs)通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ，(PPAPγ)，減少胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，從而發(fā)揮控制血糖和保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。與單純刺激胰島β細(xì)胞分泌

2、的傳統(tǒng)藥物相比，他更符合現(xiàn)代治療理念。
　　雖然噻唑烷二酮類藥物與傳統(tǒng)藥相比，有著明顯的優(yōu)點(diǎn)，但隨著廣泛使用，也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如體重增加、水腫、骨質(zhì)疏松、貧血，甚至心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了它的臨床使用。因此本文運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)原理對(duì)噻唑烷二酮類藥物-羅格列酮進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，期待得到療效更顯著、毒副作用更小的抗糖尿病藥物。本文主要做了以下工作。
　　1.根據(jù)文獻(xiàn)及我們的前期研究，針對(duì)羅格列酮完全激動(dòng)PPAPγ帶來(lái)副作用的

3、情況，用含活潑a-H的鹵代物取代噻唑烷二酮環(huán)3位N上的H。期望把完全激動(dòng)變成部分激動(dòng)或選擇性激動(dòng)(SPPARγM)作用，以減少其副作用。據(jù)此設(shè)計(jì)合成了9個(gè)噻唑烷二酮環(huán)3位N上取代的羅格列酮衍生物。
　　2.測(cè)定了部分羅格列酮衍生物的pKa值，以期了解其基本的理化性質(zhì)與生物活性之間的關(guān)系。
　　3.運(yùn)用高效液相色譜法測(cè)定了含量，運(yùn)用了紅外、核磁等方法對(duì)9個(gè)羅格列酮衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并通過(guò)x-單晶衍射對(duì)RSG-9衍生物進(jìn)行了