2-芳基苯并二氫呋喃類化合物的合成及其與HIV-1整合酶分子對接研究.pdf

1、目的:合成2-芳基苯并二氫呋喃類化合物，通過與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)的分子對接，分析目標(biāo)化合物與整合酶的結(jié)合方式和抑制作用。
　　方法:
　　1.以香草醛和丙二酸為原料，采用Knoevenagel縮合、酯化、氧化偶聯(lián)法構(gòu)建2-芳基苯并二氫呋喃骨架化合物7。
　　2.以化合物2:(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸為原料，經(jīng)酯化，氧化偶聯(lián)合成化合物9。
　　3.以化合物2為原料，經(jīng)?；趸?/p>

2、偶聯(lián)合成化合物11。
　　4.向化合物7的結(jié)構(gòu)中引入二酮酸基團，先經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)引入乙?；⒋尖c條件下和草酸二甲酯合成化合物13，然后將化合物13水解合成化合物14。
　　5.采用計算機Autodock Vina軟件對目標(biāo)化合物9、11、13、14與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)進行分子對接，預(yù)測分析各化合物抑制HIV-1整合酶的作用。
　　結(jié)果:目標(biāo)化合物9的產(chǎn)率為21.4％，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NM

3、R等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-5-[2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-5-[-3-(2-甲氧羰基-2-氧代乙?；?-2,3二氫苯并[b]呋喃-3-氧代丙烯基-5-基]-3-氧-4-戊烯酸甲酯。目標(biāo)化合物11的產(chǎn)率為1.1%，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-N-(甲氧羰基)甲基-3-[-2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-3-[[[甲氧羰基]甲基]氨基]甲?；鵠-2,3二氫苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酰胺。目標(biāo)化

4、合物13的產(chǎn)率為44.8%，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-5甲氧羰基乙?；?苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3二氫苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酸甲酯。目標(biāo)化合物14的產(chǎn)率為25.3%，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-3-[2-羥基-3-甲氧基-5-[5-[2-[甲氧基羰基]乙烯基]-7-甲氧基-3-甲氧羰基-2,3二氫苯并[b]呋喃-2-基]-3-氧丙酸。分子對接顯示化合物9、11

5、、13、14與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)中的氨基酸殘基之間均存在氫鍵、π-π共軛疊合作用和疏水作用。合成中間體化合物2：(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，產(chǎn)率為90.7%、化合物3：(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯甲酯產(chǎn)率為78.1%、化合物5：(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯酸，產(chǎn)率為85.0%、化合物6：(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯甲酯，產(chǎn)率為57.0%、化合物7：(E

6、)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯，產(chǎn)率為37.2%、化合物8：(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基)-2-甲氧基-2-氧代乙基苯丙烯酸酯，產(chǎn)率為45.6%、化合物10：(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯酰基甘氨酸，產(chǎn)率為33.8%、化合物12：(E)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-5-乙?；?苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b

7、]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯，產(chǎn)率為33.8%、化合物15：(E)-3-[2-(4-乙酰基-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯，產(chǎn)率為45.7%。
　　結(jié)論:本研究采用合成路線較短，反應(yīng)條件溫和，操作簡單易控的氧化偶聯(lián)方法構(gòu)建2-芳基苯并二氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)化合物7，同樣用氧化偶聯(lián)方法獲得目標(biāo)化合物9和11，在2-芳基苯并二氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)化合物7的基礎(chǔ)上經(jīng)Friedel-Craf

8、ts反應(yīng)，取代合成化合物13，化合物13經(jīng)水解合成目標(biāo)化合物14。本實驗合成13個化合物，9個中間產(chǎn)物，4個未見文獻報道的2-芳基苯并二氫呋喃類化合物，各產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，重結(jié)晶純化和光譜確證結(jié)構(gòu)。本研究對合成目標(biāo)化合物9、11、13、14，以HIV-1整合酶(PDB:1QS4)為靶標(biāo)，經(jīng)分子對接分析發(fā)現(xiàn)各目標(biāo)化合物和整合酶氨基酸殘基之間存在氫鍵、π-π共軛疊合作用和疏水作用力，所以預(yù)測目標(biāo)化合物9、11、13、14有抑制HIV-1整合