克隆和鑒定斑馬魚UGT超家族揭示了一類新穎的藥物代謝UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶.pdf

1、UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一類二相藥物代謝酶超家族，能夠催化大量疏水小分子接合UDP葡糖醛酸，使他們轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水分子。現(xiàn)在，整斑馬魚Ugt基因家族的克隆和鑒定揭示了斑馬魚基因組包含了45個(gè)UGT基因，能夠被分成三個(gè)家族：Ugt1、Ugt2、和Ugt5。Ugt1和Ugt2都被分成兩個(gè)基因簇：a和b。Ugt1a、Ugt1b、Ugt2a、和Ugt2b基因簇都包含了可變區(qū)域和不變區(qū)域。Ugt5基因是一類新穎的Ugt基因家族，只存在于硬骨

2、魚和兩棲類。他們的開放閱讀框由單個(gè)大的外顯子編碼。斑馬魚Ugt1、Ugt2、和Ugt5基因都能通過(guò)可變剪接產(chǎn)生額外的變體。
　　由于斑馬魚UGT基因編碼的蛋白并沒(méi)有與任何的哺乳動(dòng)物和鳥類的UGT酶顯示出直系同源關(guān)系，使得預(yù)測(cè)他們的底物選擇性變得困難?，F(xiàn)在，我測(cè)量了他們的組織特異性的表達(dá)圖譜。發(fā)現(xiàn)了斑馬魚UGT酶能夠被糖基化。定義了他們對(duì)于多種糖苷配基底物的底物選擇性和催化活性。我測(cè)量了這40個(gè)斑馬魚Ugt基因在11個(gè)成年組織中的m

3、RNA表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)他們以一種組織特異性的模式表達(dá)。此外，使用UDPGA作為供體對(duì)于這些酶進(jìn)行功能分析，揭示了他們對(duì)于10個(gè)重要底物的底物選擇性。尤其，UGT1A1、UGT1A7、和UGT1B1展現(xiàn)出了非常好的葡糖醛酸化活性對(duì)于大多數(shù)酚類底物(4-甲基傘形酮、4-硝基酚、1-萘酚、雙酚A、和麥考酚酸）和兩個(gè)羧酸（膽紅素和雙氯芬酸）。重要的是，一些UGT5家族的成員，能夠利用UDPGA作為供體催化多個(gè)底物。尤其，UGT5A5、UGT5B2、