以α-葡萄糖苷酶為靶向抗糖尿病藥物的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、糖尿病是一種危害身體健康的慢性代謝疾病,源于胰島素分泌不足,主要以高血糖為特征。近年來(lái),糖尿病的發(fā)病率正在不斷地增加。α-葡萄糖苷酶是控制體內(nèi)血糖水平的關(guān)鍵酶。因此,尋找高效、安全的α-葡萄糖苷酶劑在治療餐后高血糖中發(fā)揮著重要的作用。在這項(xiàng)研究中,我們探討了火棘果單寧、喹唑啉酮衍生物和槲皮苷對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果和抑制機(jī)理,主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:
  1.火棘果單寧對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果和抑制機(jī)理的研究
  單寧是

2、從火棘果中提取的,我們通過(guò)13C NMR、ESI-MS及HPLC對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。結(jié)果表明,這些物質(zhì)主要是由A型和B型的原花青定組成的,同時(shí)還共存有原花青定葡萄糖苷和鞣花酸鼠李糖苷。光譜學(xué)方法被用來(lái)分析火棘果單寧對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制活性,結(jié)果表明,這些物質(zhì)的半抑制濃度IC50為0.15μg/mL,表現(xiàn)為較強(qiáng)的抗α-葡萄糖苷酶活性,并且是一種可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。熒光淬滅結(jié)果顯示火棘果單寧對(duì)α-葡糖糖苷酶的淬滅機(jī)理為靜態(tài)淬滅,主要是由于形

3、成了抑制劑-酶的復(fù)合物。分子對(duì)接結(jié)果進(jìn)一步表明火棘果單寧與α-葡糖糖苷酶的相互作用的驅(qū)動(dòng)力主要是氫鍵作用和疏水作用。這些結(jié)果表明,火棘果單寧對(duì)α-葡糖糖苷酶的主要的抑制機(jī)理是火棘果單寧插入到α-葡糖糖苷酶的口袋中,在某種程度上改變了酶的催化活性位點(diǎn)的構(gòu)象,從而降低了對(duì)底物的親和力,進(jìn)而抑制了酶的活性。這項(xiàng)工作的結(jié)果提供了一個(gè)新的視覺:火棘果單寧有可能成為新型的抗糖尿病藥物。
  2.喹唑啉衍生物的合成和對(duì)α-葡糖糖苷酶的抑制機(jī)理的

4、比較
  本論文合成了8種喹唑啉酮衍生物,并對(duì)它們的抗α-葡糖糖苷酶的活性進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物CQ和BQ是強(qiáng)有效的α-葡糖糖苷酶抑制劑,它們對(duì)α-葡糖糖苷酶的半抑制濃度分別為12.5μM,15.6μM。光譜學(xué)方法被用來(lái)分析這兩種物質(zhì)對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制機(jī)理,結(jié)果表明它們都是可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。CQ和BQ對(duì)α-葡糖糖苷酶的熒光淬滅是自發(fā)生成抑制劑-酶復(fù)合物的靜態(tài)淬滅。化合物CQ與α-葡糖糖苷酶相互作用主要依靠氫鍵、范德華力

5、和疏水作用力,而BQ與α-葡糖糖苷酶結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力是疏水作用力。分子模擬的結(jié)果表明化合物BQ對(duì)α-葡糖糖苷酶的抑制效果弱于化合物CQ的主要原因是化合物BQ與酶形成較弱的相互作用。簡(jiǎn)言之,這項(xiàng)工作所鑒別出來(lái)的喹唑啉酮衍生物具有開發(fā)成為新型的抗糖尿病藥物的潛能。
  3.槲皮苷對(duì)α-葡糖糖苷酶的抑制效果和抑制機(jī)理研究
  在本項(xiàng)工作中,我們采用酶動(dòng)力學(xué)、熒光淬滅、分子對(duì)接的方法探究槲皮苷對(duì)α-葡糖糖苷酶的抑制效果和抑制機(jī)理。結(jié)

6、果表明,槲皮苷是一種有效的的α-葡糖糖苷酶抑制劑,其半抑制濃度IC50為0.275 mM。酶動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明槲皮苷可以可逆的抑制α-葡糖糖苷酶的活性,其抑制類型為混合型抑制劑。熒光淬滅結(jié)果表明,槲皮苷與α-葡糖糖苷酶的熒光淬滅機(jī)理為靜態(tài)淬滅,主要是形成了抑制劑-酶的復(fù)合物。分子對(duì)接的結(jié)果顯示槲皮苷與α-葡糖糖苷酶相互作用的驅(qū)動(dòng)力主要是氫鍵和疏水作用。從上述結(jié)果我們可以推測(cè),槲皮苷對(duì)α-葡糖糖苷酶的主要的抑制機(jī)理是槲皮苷插入到α-葡糖糖苷酶

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