基于計(jì)算智能的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模研究.pdf

1、隨著基因組測序工作的完成，單個基因或蛋白質(zhì)的功能研究已經(jīng)不能從根本上揭示生命現(xiàn)象的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，所以，在過去的十年中，系統(tǒng)生物學(xué)逐漸成為生物學(xué)眾多分枝中的關(guān)注中心。系統(tǒng)生物學(xué)是一門快速發(fā)展的新興交叉學(xué)科，它結(jié)合了生物、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科的知識和技能，其目的在于以系統(tǒng)的、全局的角度來研究生物系統(tǒng)的生理機(jī)制。利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模是近年來研究系統(tǒng)生物學(xué)的有效手段之一。準(zhǔn)確地構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，會大大影響疾病治療

2、的精度，對于加深細(xì)胞活動和致病基因功能機(jī)制的理解以及復(fù)雜疾病的預(yù)防、診斷和治療具有深遠(yuǎn)的影響。雖然國內(nèi)外的研究已經(jīng)取得了一些成果，但是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具有強(qiáng)耦合性、隨機(jī)性、時變性、強(qiáng)非線性等特點(diǎn)，是一個復(fù)雜而龐大的系統(tǒng)，現(xiàn)有的方法較為簡單，不能精確地識別基因間的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系，并且得到太多的假陽性關(guān)系。如何有效地建立精確的基因調(diào)控模型是目前研究的熱點(diǎn)。
　　本論文采用智能計(jì)算方法，通過對基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)和基因

3、調(diào)控過程中生化反應(yīng)的建模，并應(yīng)用到基因芯片得到的冠狀動脈粥樣硬化斑塊基因表達(dá)譜中。具體而言，論文的主要工作和創(chuàng)新點(diǎn)描述如下:
　　1.宏觀角度建模。
　　針對現(xiàn)有模型構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)不準(zhǔn)確的現(xiàn)狀，本論文提出使用柔性神經(jīng)樹模型(FlexibleNeuralTree，F(xiàn)NT)來構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測來自于基因表達(dá)譜的時間序列。該方法采用類似遺傳編程的結(jié)構(gòu)進(jìn)化算法優(yōu)化FNT模型的層次結(jié)構(gòu)，編碼在結(jié)構(gòu)中的參數(shù)則使用模擬退火算法進(jìn)行優(yōu)

4、化。這兩種優(yōu)化算法交替使用，直到找到滿意的解或者達(dá)到規(guī)定的迭代上限則循環(huán)結(jié)束。為了改善構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確性，本論文使用模型選擇標(biāo)準(zhǔn)AIC和大數(shù)表決方法來識別靶基因的最小調(diào)控基因集。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比于Elman神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遞歸模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及這些模型的集成，F(xiàn)NT模型能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測基因表達(dá)譜的時間序列，并構(gòu)造出更精確的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
　　構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單一模型各有優(yōu)缺點(diǎn)，使用過

5、程中具有一定的局限性。結(jié)合多種模型的系統(tǒng)生物學(xué)方法構(gòu)造的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相比單一的模型會更加準(zhǔn)確和穩(wěn)定，這也是模型研究的一個趨勢。本論文首次提出了一種多個模型結(jié)合的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)方法，即基于互信息混合模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。在該方法中，線性模型和非線性模型分別用來構(gòu)造基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，然后對這兩種模型對應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整合，得到最終的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。使用靈活樹模型編碼線性和非線性模型，遺傳編程和粒子群優(yōu)化算法分別優(yōu)化模型的結(jié)構(gòu)和參數(shù)。適應(yīng)值函數(shù)

6、包含稀疏系數(shù)和相關(guān)系數(shù)。稀疏系數(shù)滿足了在實(shí)際基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，每個靶基因只有極小部分的候選調(diào)控因子作為真實(shí)因子這個條件，而相關(guān)系數(shù)充分利用互信息值來評估基因?qū)Φ南嚓P(guān)性，選擇與靶基因相關(guān)性較大的調(diào)控因子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于互信息混合模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法相比于其他經(jīng)典的單一方法更加準(zhǔn)確，不僅在真陽率上保持很高的水平，而且假陽率也很低。
　　2.基因芯片數(shù)據(jù)處理、調(diào)控途徑構(gòu)建和致病基因染色體分布規(guī)律分析。
　　本論文采用人類全

7、基因組微陣列HU133Plus2.0基因芯片，使用齊魯醫(yī)院和聊城人民醫(yī)院提供的粥樣硬化斑塊病人的冠狀動脈和正常冠狀動脈的樣本組織，構(gòu)建冠狀動脈粥樣硬化斑塊和正常組織的基因表達(dá)譜。通過兩組表達(dá)譜對比，篩選出1104個差異表達(dá)基因，然后采用GO功能分類、pathway分析等生物學(xué)方法分析這些表達(dá)基因，了解其生物功能和生物通路的變化。GO分析發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化差異表達(dá)基因涉及多個生物功能，如細(xì)胞黏附，生物黏附等。Pathway分析發(fā)現(xiàn)基因在

8、黏著斑通路顯著性富集。在第四章提出的基于互信息混合模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法用來預(yù)測黏著斑通路中差異表達(dá)基因間的調(diào)控關(guān)系，正確預(yù)測了Rho激酶調(diào)控機(jī)制，證明了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造方法的有效性。
　　論文收集了包括人類、小鼠、斑馬魚、果蠅和線蟲五種物種的基因組數(shù)據(jù)，14種疾病的蛋白編碼致病基因和與白血病相關(guān)突變數(shù)據(jù)，分析它們在染色體上的基因密度分布情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因在染色體間的分布顯示了一種異質(zhì)性模式，蛋白質(zhì)編碼致病基因有著相似的染色

9、體間分布模式，并且涉及某些生物過程的蛋白編碼致病基因富集在一個或少量幾個染色體上。人類19號染色體擁有最高的或者第二高的蛋白編碼致病基因分布頻率，這可能和這個染色體擁有更多參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程的基因有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可以針對特定的染色體，改善疾病相關(guān)基因篩選研究的效率，如GWAS，全基因組連鎖分析和全基因組測序。
　　3.微觀和隨機(jī)角度建模。
　　基因調(diào)控涉及大量的生化反應(yīng)過程，在這些過程中，尤其是在含有少量調(diào)控分子物種并且相互作用