甘草次酸固體分散體對鎘染毒大鼠肝損傷的干預(yù)作用.pdf

1、目的：以水溶性材料聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）為載體，將難溶性藥物甘草次酸制成固體分散體，以提高藥物的水溶性、生物利用度；同時(shí)探討甘草次酸固體分散體對鎘暴露致肝損傷的干預(yù)作用，為甘草次酸新劑型的開發(fā)及臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
　　方法：1、甘草次酸固體分散體的制備：以PVP K30為載體制備不同質(zhì)量比例（1:1、1:2、1:4、1:6）的甘草次酸固體分散體。通過對溶解度的測定篩選出藥物與載體的最佳制備比例，用紅外光譜法（IR）

2、和差示熱掃描法（DSC）驗(yàn)證固體分散體是否制備成功，為體內(nèi)試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。藥動學(xué)試驗(yàn)研究甘草次酸固體分散體生物利用度：雄性SD大鼠（16只）隨機(jī)分為2組，分別灌胃給予甘草次酸及甘草次酸固體分散體，二者均按甘草次酸50mg/kg的劑量給藥，HPLC法測定甘草次酸在大鼠體內(nèi)血藥濃度變化，通過血藥濃度確定藥動學(xué)參數(shù)。2、甘草次酸固體分散體對鎘暴露致肝損傷的干預(yù)試驗(yàn)：雄性SD大鼠30只，隨機(jī)分為5組：對照組，染鎘組，甘草次酸組（GA組），甘草次酸

3、固體分散體組（GA-SD組），甘利欣陽性藥物對照組（GL組）。除空白組外，其余各組按照2mg/kg的劑量腹腔注射CdCl2的生理鹽水溶液，1次/2天，染毒6次。對照組同樣以腹腔注射的方式給予等體積的生理鹽水。染毒同時(shí)，GL組按照47.2mg/kg灌胃甘利欣，GA組按照25mg/kg灌胃甘草次酸，GA-SD組按照75mg/kg（相當(dāng)于甘草次酸25mg/kg）的劑量灌胃甘草次酸固體分散體；對照組和染鎘組灌胃給予等體積純水。給藥1次/天，連續(xù)

4、6周。末次給藥24h后，將大鼠處死，摘取肝臟，計(jì)算肝臟器系數(shù)，觀察病理切片、試劑盒法測定大鼠肝組織谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）活力，試劑盒法測定丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量。計(jì)量資料采用(x)±s的形式表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用統(tǒng)SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間比較采用單因素方差分析（one-way ANONA）的方法，P＜0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　結(jié)果：1、經(jīng)IR和DSC法鑒定，

5、以PVP K30為載體采用溶劑法成功制備成了甘草次酸固體分散體；經(jīng)溶解度測定試驗(yàn)，甘草次酸制成固體分散體后溶解度大大提高，且藥物-載體比例1:2的固體分散體溶解度最高，為493.6μg/100g，遠(yuǎn)高于甘草次酸溶解度。大鼠分別灌胃甘草次酸和甘草次酸固體分散體后，甘草次酸分別在1.00h和0.50h左右血藥濃度第一次達(dá)峰，甘草次酸固體分散體組AUC是甘草次酸組的1.99倍，Cmax是甘草次酸組的1.88倍。2、大鼠染鎘后，與對照組相比，肝

6、臟器系數(shù)升高（P＜0.05），ALT、AST、MDA、GSH水平升高（P＜0.05），SOD活力下降（P＜0.05），HE染色病理切片肝小葉損傷嚴(yán)重，肝損傷模型建立成功。GA-SD組對肝臟器系數(shù)、GSH和SOD水平的干預(yù)作用優(yōu)于GA組和GL組（P＜0.05），對AST、ATL、MDA水平的干預(yù)作用優(yōu)于GA組（P＜0.05）。HE切片觀察，GA-SD組肝組織受損情況明顯減輕。
　　結(jié)論：1、以PVP K30為載體可將甘草次酸成功制備