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1、神經(jīng)發(fā)育過(guò)程受到干擾將可能引起嚴(yán)重而持久的結(jié)構(gòu)和功能損傷,導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙(neurodevelopmental disorders,NDDs),其中以自閉癥譜系障礙為代表性疾病。全球自閉癥譜系障礙患病率為1/160,占全球疾病負(fù)擔(dān)的0.3%。識(shí)別環(huán)境病因和風(fēng)險(xiǎn)因素及其影響神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制是有效防控NDDs的首要任務(wù)。
功夫菊酯(lambda-cyhalothrin,LCT)是一種Ⅱ型擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑,廣泛應(yīng)用于農(nóng)林害蟲(chóng)和公共
2、衛(wèi)生病媒的防控,引起人們多途徑廣泛暴露。LCT屬于雌激素內(nèi)分泌干擾物,具有神經(jīng)發(fā)育毒性。但是LCT神經(jīng)發(fā)育毒性機(jī)制還不清楚,其雌激素內(nèi)分泌干擾特性在神經(jīng)發(fā)育毒性起到怎樣的作用、如何起作用也不清楚。
本研究選擇出生后5天ICR小鼠,在出生后5-13天的腦發(fā)育關(guān)鍵期,隔天一次經(jīng)口灌胃給予LCT染毒。生理發(fā)育路標(biāo)檢查和行為發(fā)育測(cè)試顯示,高劑量LCT明顯推遲了前肢力量和觸覺(jué)反射達(dá)標(biāo)時(shí)間。研究還發(fā)現(xiàn)LCT影響了突觸發(fā)育相關(guān)蛋白水平,表現(xiàn)
3、為生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(growth-associated protein)GAP43升高,且存在劑量—效應(yīng)關(guān)系,突觸后致密蛋白(postsynaptic density protein)PSD95下降。突觸發(fā)育相關(guān)蛋白的這種不對(duì)稱改變,在雌性低劑量組就已出現(xiàn),而雄性只在高劑量組出現(xiàn)。隨后選用青春期卵巢摘除(ovariectomized,OVX)小鼠模型,術(shù)后恢復(fù)一周讓循環(huán)雌激素耗竭,給予兩次LCT。發(fā)現(xiàn)LCT在曠場(chǎng)測(cè)試和Morris水迷宮測(cè)試
4、中均顯示擬雌激素作用,表現(xiàn)為可明顯改善OVX引起的曠場(chǎng)第一格停留時(shí)間延長(zhǎng)和跨越格子總數(shù)減少,以及水迷宮登臺(tái)潛伏期延長(zhǎng)和目標(biāo)象限時(shí)間占比減少等效應(yīng);但LCT可干擾補(bǔ)充雌激素發(fā)揮效應(yīng)。海馬PSD95的免疫熒光組織化學(xué)分析也獲得一致性結(jié)果。
最后利用小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞HT22培養(yǎng),探討了LCT影響PSD95表達(dá)的分子機(jī)制。除再次證實(shí)LCT的擬雌激素作用外,發(fā)現(xiàn)LCT是通過(guò)ERαPI3K/Akt-4E-BP1通路上調(diào)PSD95的翻譯表達(dá)
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