β2-微球蛋白參與HER-2（+）乳腺癌調(diào)控的分子機(jī)制研究.pdf

1、β2-微球蛋白（β2-M）是一種幾乎存在于所有真核細(xì)胞中的分子量為12-kDa的非糖基化蛋白，是重要的結(jié)構(gòu)蛋白。在正常生理條件下，人體血液、尿液和其它體液游離的可溶性β2-M處于含量相對恒定的低水平狀態(tài)，但是癌癥患者血清中β2-M的濃度一般偏高，并且它可以作為生長刺激因子和細(xì)胞信號分子調(diào)控多種癌細(xì)胞的生存、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生。鑒于此，β2-M或其參與調(diào)控的信號通路有望成為具有前景的癌癥治療新靶點。由于乳腺癌具有不同的分子分型，而

2、不同分型的患者又有不同的治療效果和預(yù)后結(jié)果，故β2-M可能通過不同的分子機(jī)制或信號通路來參與乳腺癌的調(diào)控。
　　在ER+、PR+、HER-2+型乳腺癌細(xì)胞系BT474和ER-、PR-、HER-2+型細(xì)胞系MDA-MB-453中轉(zhuǎn)染過表達(dá)載體將β2-M基因進(jìn)行過表達(dá)，轉(zhuǎn)染小干擾RNA將β2-M基因進(jìn)行基因沉默，并用RT-PCR和Western blotting分析β2-M可能參與調(diào)控的下游基因和蛋白的表達(dá)情況，用免疫組化實驗在乳腺癌

3、組織與癌旁組織對β2-M蛋白參與調(diào)控的信號通路進(jìn)行驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）在兩種分子分型BC細(xì)胞中，β2-M通過不同信號通路參與調(diào)控；2）ER+、PR+型BC細(xì)胞中，β2-M通過β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2通路參與調(diào)控，同時也通過抑制HER-2以β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路參與負(fù)向調(diào)控,不通過β2-M/HIF-1α/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2、β2-M/P-CREB/VEGF

4、/P-ERK1/2/Bcl-2和β2-M/P-CREB/VEGF/P-SGK/Bcl-2通路參與調(diào)控，β2-M/HIF-1α、HIF-1α/VEGF、VEGF/P-SGK、P-SGK/Bcl-2之間具有正相關(guān)性；3）ER-、PR-型BC細(xì)胞中，β2-M是通過β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HIF-1α/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2通路參與調(diào)控,并沒有通過β2-M/P-CREB/VEGF/P-

5、ERK1/2/Bcl-2、β2-M/P-CREB/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路參與調(diào)控，β2-M/HIF-1α、HIF-1α/VEGF、VEGF/P-ERK1/2、VEGF/P-SGK、P-ERK1/2/Bcl-2、P-SGK/Bcl-2、β2-M/HER-2之間具有正相關(guān)性；4）在ER+、PR+、HER-2+型中，當(dāng)癌組織中的β2-M表達(dá)上調(diào)，HIF-1α、VEGF、Bcl-

6、2及P-SGK表達(dá)都上調(diào)，P-ERK1/2和P-CREB沒有顯著變化；在ER-、PR-、HER-2+型中，當(dāng)癌組織中的β2-M表達(dá)上調(diào)，HIF-1α、VEGF、Bcl-2、P-SGR及P-ERK1/2表達(dá)都上調(diào)，P-CREB沒有顯著變化。
　　綜上所述，在ER+、PR+、HER-2+型BC中，β2-M通過β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路參與調(diào)控；在ER