基于pH敏感PEG-b-PDPA混合膠束逆轉腫瘤耐藥的研究.pdf

1、乳腺癌是當前嚴重危害我國女性生命健康的重大疾病之一，化療作為治療乳腺癌的重要手段，面臨多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）導致的臨床治療失敗等挑戰(zhàn)。為了增強腫瘤化療效果，研究人員發(fā)展了將化療藥物和抗腫瘤耐藥基因等活性成分共輸送、或者將化療和其他治療手段相結合等策略，其中具有逆轉腫瘤MDR的功能性納米載藥系統(tǒng)尤其受到關注。
　　本文合成了具有pH敏感的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯（PEG-b-PDPA

2、），制備了包載化療藥物阿霉素（DOX）的PEG-b-PDPA/TPGS混合膠束（DOX@TPPMs），從體外細胞實驗以及體內動物實驗證明DOX@TPPMs具有逆轉乳腺癌耐藥的能力。我們進一步通過與光熱物質相結合制備了Pluronic123-DOX/PEG-b-PDPA-Cypate混合膠束（P-DOX/P-Cypate），并同樣通過體外細胞實驗以及體內動物實驗評價其在逆轉耐藥性乳腺癌中的作用，主要研究結果如下：
　　（1）利用PE

3、G-OH通過原子轉移自由基聚合反應合成了具有pH敏感性的PEG-b-PDPA共聚物。1H NMR表征合成的共聚物為PEG114-b-PDPA10。將該共聚物和D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酐酯（TPGS）制備成包載化療藥物DOX的混合膠束（DOX@TPPMs）。實驗結果證明該混合膠束具有pH響應性，并且pH敏感性隨著TPGS的增多而減弱。其在pH=7.4時粒徑均一，pH=6.0時膠束結構崩解。在模擬腫瘤組織偏酸性環(huán)境中能夠快速、有

4、效的釋放藥物。
　　（2）研究了乳腺癌細胞MCF7及其乳腺癌耐藥細胞MCF7/ADR對DOX@TPPMs的細胞攝取、胞內定位以及細胞毒性等，從對細胞凋亡和細胞周期等的影響探討了該混合膠束逆轉耐藥的機制。實驗結果表明：DOX@TPPMs能夠極大的增加DOX在乳腺癌耐藥細胞MCF7/ADR中，特別是細胞核中的含量，促進耐藥細胞的凋亡并且阻滯細胞周期，從而增加DOX在耐藥細胞中的毒性。在所構建的耐藥性乳腺癌腫瘤裸鼠模型中，初步考察了混合

5、膠束的抗腫瘤活性以及體內逆轉耐藥機制。實驗結果顯示：DOX@TPPMs延長了DOX在體內的循環(huán)時間，增加了在腫瘤部位的富集，具有較高的抗腫瘤效果以及較高的生物安全性，降低了DOX的心臟毒性。
　?。?）為了進一步增加化療藥DOX對耐藥性乳腺癌的治療作用，我們首先在pH敏感共聚物PEG-b-PDPA中引入光熱物質Cypate，合成具有pH和光熱雙重效應的共聚物PEG-b-PDPA-Cypate（P-Cypate），然后與DOX和pl

6、uronic123的偶聯(lián)物P123-DOX（P-DOX），按一定比例形成混合膠束(P-DOX/P-Cypate)。該混合膠束在808nm光照下能夠產生熱量，使體系的溫度升高，并隨著照射功率及膠束濃度增大而增強。
　　（4）細胞研究結果表明：P-DOX/P-Cypate能夠極大增加DOX在乳腺癌耐藥細胞MCF7/ADR中的富集，增加了細胞毒性；P-DOX/P-Cypate被攝取到細胞后，在808nm激光照射下產生顯著光熱效應。耐藥性